catatan kecil

July 21, 2009

Neuroprotective Agents in Stroke

Filed under: med papers,Neuro — ningrum @ 6:40 pm

PENDAHULUAN

 Stroke adalah penyebab ketiga utama kematian di Amerika Serikat; rata-rata sepertiga dari sekitar 500.000 orang Amerika yang menderita stroke meninggal setiap tahunnya. Orang-orang yang selamat dari stroke, saat ini jumlahnya mencapai lebih dari 3 juta, secara rutin membutuhkan rehabilitasi intensif atau perawatan jangka panjang yang disebabkan cacat multipel. Perkiraan ekonomi yang berdampak pada biaya perawatan kesehatan dan hilangnya produktivitas dari korban stroke berkisar lebih dari 20 miliar dolar Amerika. Lebih jelasnya, intervensi yang efektif untuk perawatan stroke akut sangat dibutuhkan untuk menurunkan angka kematian dan mengurangi morbiditas orang-orang yang selamat dari stroke. Penelitian terakhir untuk mengembangkan pengobatan terbaru stroke telah memfokuskan pada mekanisme untuk meningkatkan aliran darah ke area iskemik atau untuk memperbaiki kemampuan intrinsik dari parenkim otak untuk melawan iskemia. Membatasi intensitas dan durasi iskemia dapat mengurangi lesi pada neuron yang luas. Walaupun intensitas iskemia sulit dikontrol, durasi dari serangan iskemia dapat diminimalisir dengan intervensi farmakologis1.

Tujuan terkini dari terapi stroke akut adalah restorasi perfusi serebral dan untuk melindungi jaringan otak sebelum perkembangan kerusakan ireversibel. Proses rekanalisasi menggunakan trombolitik kembali menghadirkan pengobatan yang paling efektif dan intuitif untuk iskemia serebral akut. Namun sayangnya, karena kriteria klinis yang tepat/seksama yang menjadikan trombolisis memungkinkan, pendekatan ini dibatasi hanya pada sedikit pasien, dan diperkirakan hanya sekitar 5% dari semua pasien serebrovaskular akut yang cocok dengan pengobatan rtPA. Kebutuhan akan strategi terapeutik baru yang sesuai untuk mayoritas pasien stroke akut untuk itu jelas, dalam hal menyelamatkan jaringan otak iskemik sebanyak yang memungkinkan2.

STROKE

Stroke adalah suatu kondisi yang terjadi ketika pasokan darah ke suatu bagian otak tiba-tiba terganggu. Dalam jaringan otak, kurangnya aliran darah menyebabkan serangkaian reaksi biokimia, yang dapat merusak atau mematikan sel-sel otak. Kematian jaringan otak dapat menyebabkan hilangnya fungsi yang dikendalikan oleh jaringan itu. Stroke adalah penyebab kematian yang ketiga di Amerika Serikat dan banyak negara industri di Eropa. Bila dapat diselamatkan, kadang-kadang si penderita mengalami kelumpuhan pada anggota badannya, hilangnya sebagian ingatan atau kemampuan bicaranya. Untuk menggarisbawahi betapa seriusnya stroke ini, beberapa tahun belakangan ini telah semakin populer istilah serangan otak. Istilah ini berpadanan dengan istilah yang sudah dikenal luas, “serangan jantung”. Stroke terjadi karena cabang pembuluh darah terhambat oleh emboli. Emboli bisa berupa kolesterol atau mungkin udara

Jenis Stroke

Stroke dibagi menjadi dua jenis yaitu stroke iskemik maupun stroke hemorragik. Pada stroke iskemik, aliran darah ke otak terhenti karena aterosklerosis (penumpukan kolesterol pada dinding pembuluh darah) atau bekuan darah yang telah menyumbat suatu pembuluh darah ke otak. Hampir sebagian besar pasien atau sebesar 83% pasien mengalami stroke jenis ini.

Pada stroke hemorragik, pembuluh darah pecah sehingga menghambat aliran darah yang normal dan darah merembes ke dalam suatu daerah di otak dan merusaknya. Hampir 70 persen kasus stroke hemorrhagik terjadi pada penderita hipertensi.

Pada stroke iskemik, penyumbatan bisa terjadi di sepanjang jalur pembuluh darah arteri yang menuju ke otak. Darah ke otak disuplai oleh dua arteria karotis interna dan dua arteri vertebralis. Arteri-arteri ini merupakan cabang dari lengkung aorta jantung.

Emboli lemak jarang menyebabkan stroke. Emboli lemak terbentuk jika lemak dari sumsum tulang yang pecah dilepaskan ke dalam aliran darah dan akhirnya bergabung di dalam sebuah arteri.

Stroke juga bisa terjadi bila suatu peradangan atau infeksi menyebabkan penyempitan pembuluh darah yang menuju ke otak. Obat-obatan (misalnya kokain dan amfetamin) juga bisa mempersempit pembuluh darah di otak dan menyebabkan stroke.

Penurunan tekanan darah yang tiba-tiba bisa menyebabkan berkurangnya aliran darah ke otak, yang biasanya menyebabkan seseorang pingsan. Stroke bisa terjadi jika tekanan darah rendahnya sangat berat dan menahun. Hal ini terjadi jika seseorang mengalami kehilangan darah yang banyak karena cedera atau pembedahan, serangan jantung atau irama jantung yang abnormal3.

 

NEUROPROTEKSI

Istilah neuroproteksi mengarah kepada mekanisme didalam sistem saraf yang melindungi sel saraf (neuron) dari apoptosis atau degenerasi, misalnya hasil dari lesi di otak atau sebagai hasil dari penyakit neurodegenaratif kronik. Kata-kata neuroproteksi berasal dari kata “neuron” (bahasa Yunani untuk sel saraf) dan “protection” (bahasa Latin untuk “melindungi”)

          Saat ini, ada minat yang luas pada bagaimana apoptosis dan aksi neuroprotektif pada otak dalam situasi yang sama berbedanya seperti berkembang dan belajar atau sakit (stroke, skizofrenia, penyakit Parkinson).

          Studi post-mortem terakhir pada korteks singulatum anterior pada orang dengan skizofrenia menemukan peningkatan jumlah protein penanda selular, terutama PEBP, yang dapat mengakibatkan meningkatnya jumlah neuroproteksi4.

Neuroproteksi adalah mekanisme dan strategi yang digunakan untuk melindungi dari lesi dan degenerasi sel neuron di Sistem Saraf Pusat (SSP/CNS) yang mengikuti gangguan akut (misal, stroke atau trauma/lesi sistem saraf) atau sebagai hasil dari penyakit neurodegeneratif (misal, Parkinson, Alzheimer, Multiple Sclerosis).

Tujuan neuroproteksi adalah untuk membatasi kematian/disfungsi neuron setelah lesi SSP dan mencoba untuk mempertahankan kemungkinan tertinggi keutuhan interaksi seluler di dalam otak berakhir pada fungsi neuronal yang tidak terganggu.

Terdapat jarak yang lebar pada produk-produk neuroproteksi yang tersedia atau yang sedang diteliti dan beberapa produk dapat digunakan secara potensial pada lebih dari satu gangguan, seperti kebanyakan mekanisme yang mendasari kerusakan jaringan saraf (keduanya gangguan akut dan penyakit neurodegeneratif kronik) yang serupa. Produk-produk dengan efek neuroprotektif dikelompokkan pada kategori berikut :

  • Perangkap radikal bebas
  • Agen anti eksitotoksik
  • Penghambat apoptosis (kematian terprogram sel)
  • Agen anti inflamasi
  • Faktor neurotropik
  • Kelator ion logam
  • Pengatur kanal ion
  • Terapi gen5

 

MEKANISME DASAR DARI LESI NEURON ISKEMIK

          Stroke iskemik disebabkan penurunan aliran darah ke otak yang mengikuti penyumbatan arteri serebral. Seiring derajat iskemia memburuk (contoh, jika iskemia memanjang), sebuah kompleks cascade aktivitas elektrik dan kimia terbentuk, yang dikenal sebagai cascade glutamat, dimulai dan menghasilkan kerusakan neuron potensial yang permanen. Sel ditengah-tengah area stroke, dikenal sebagai core, akan mati hampir sesegera setelah onset stroke; inilah yang disebut lesi neuron utama. Terapi trombolitik diberikan untuk mengurangi lesi neuron utama. Mengelilingi core adalah area yang dikenal sebagai penumbra, yang menerima sebagian, mungkin  minimal, sediaan darah dari sirkulasi kolateral. Ukuran dan kelangsungan hidup dari penumbra iskemik tampak bergantung pada lokasi dari stroke, beratnya stroke dan lama dari penurunan aliran darah dan adanya aliran darah kolateral. Neuron penumbra akan mati selama cascade glutamat; inilah lesi neuron kedua. Agen-agen terbaru yang sedang dikembangkan untuk memblok cascade glutamat dikenal sebagai neuroprotektan.

          Cascade glutamat dimulai ketika pembuluh darah menjadi tersumbat dan neuron yang sangat kekurangan oksigen dan glukosa, melepaskan sejumlah besar glutamat, sebuah asam amino eksitatori. Glutamat mengaktifkan beberapa reseptor post sinaptik, yang terpenting, reseptor N-metil-D-aspartat (NMDA) dan asam propionat-alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazol (AMPA). Stimulasi reseptor NMDA mengakibatkan influks kalsium, yang mungkin merupakan kunci kematian neuron penumbra. Stimulasi reseptor AMPA mengakibatkan influks natrium yang dapat mengakibatkan edema sitotoksik. Glutamat yang berlebihan juga dapat mengakibatkan pembentukan mediator lain dari kematian neuron iskemik yaitu Nitrit oksida intraselular. Neuron dan endotelial sel, keduanya mensintesa Nitrit oksida. NO pada neuron merugikan pertahanan sel, sedangkan NO di endotel memiliki efek positif pada pertahanan sel, kemungkinan dengan membuat vasodilatasi dan aliran darah kolateral. Prekursor lain pada lesi neuron adalah meningkatnya jumlah opioid endogen, yang dapat meningkatkan potensi kerusakan jaringan sekunder. Nantinya pada cascade glutamat, radikal bebas oksigen yang menyokong peroksidasi lemak, destruksi membran sel dan kematian neuron tambahan secepatnya terbentuk.

          Sejumlah intervensi farmakologis, agen neuroprotektif yang menjadikan otak kurang peka terhadap iskemia, dan agen trombolitik yang menyimpan kembali aliran darah ke otak, keduanya berada pada langkah akhir pengembangan klinik. Hasil dari percobaan klinis ini diharapkan tersedia untuk penggunaan komersial nantinya.

          Model hewan stroke mengusulkan bahwa ketika kesempatan untuk menjalankan intervensi terapeutik untuk mencegah lesi permanen yang diakibatkan stroke kurang dari 3 jam, dapat diperpanjang menjadi 6 jam dan masih menyediakan beberapa derajat penyembuhan. Mekanisme aksi, pertimbangan keamanan dan efek samping yang merugikan, dan pengaruh dari pengobatan terbaru pada pedoman manajemen perawatan pasien untuk agen-agen farmakologis tersebut ditinjau disini1.

 

AGEN NEUROPROTEKTIF PADA STROKE

Untuk menjaga sel-sel otak iskemik tetap hidup, tujuan agen neuroprotektif adalah bekerja di dalam cascade iskemik yang mungkin dapat merugikan sel. Agen-agen tersebut dapat dibagi secara luas ke dalam kelompok-kelompok yaitu, menyimpan kembali keseimbangan ion, menghambat reseptor, mencegah reperfusi lesi, atau meningkatkan penyembuhan pada neuron. Saat ini, agen-agen neurprotektif telah menunjukkan kurangnya kemanjuran dalam percobaan klinis stroke dan dibatasi oleh efek samping. Percobaan klinis yang terus menerus dengan agen-agen terbaru mencoba untuk mengikuti populasi yang lebih homogen dari pasien stroke dalam usaha mendemonstrasikan keuntungan pengobatan7.

Agen-agen neuroprotektif adalah pengobatan stroke potensial yang mencoba untuk melindungi sel-sel otak iskemik. Tidak seperti trombolitik, misal tissue plasminogen activator (tPA), mereka  tidak bekerja pada trombus yang menyebabkan stroke. Agen-agen neuroprotektif malahan memfokuskan diri pada daerah penumbra dari stroke, dimana sel menjadi disfungsi karena iskemia tetapi belum terluka secara ireversibel seperti sel-sel didalam daerah core stroke. Target terapi ini bekerja pada cascade iskemik untuk mencegah lesi berkelanjutan pada otak yang iskemik.

          Ketika aliran darah turun pada core (inti) infark, kekurangan ATP yang dihasilkan secara cepat menyebabkan kegagalan pompa ion yang bergantung pada energi dan depolarisasi sel persisten. Di dalam penumbra, depolarisasi berulang dari potensial membran dapat muncul. Agen-agen neuroprotektif yang bekerja pada channel (kanal) ion, seperti BMS-204352 dapat membantu mengembalikan keseimbangan ion. Jika depolarisasi berulang diperbolehkan bertahan, mereka dapat mengaktifkan reseptor yang melepas kalsium dari retikulum endoplasma. Dengan mengaktifkan protease, endonuklease, fosfolipase, jumlah kalsium intraselular meningkat yang menyebabkan kerusakan enzim, DNA dan membran sel. Banyak percobaan klinis yang menunjukkan agen-agen yang telah dimodifikasi aksinya terhadap reseptor, seperti antagonis reseptor N-metil-D-aspartat (NMDA), atau menghambat channel (kanal) kalsium dalam usaha membatasi keadaan lesi. Lebih lanjut, dengan melepaskan ikatan organik zat besi menjembatani pembentukan radikal bebas, menyediakan peranan potensial untuk antioksidan dan sampah radikal bebas pada pengobatan stroke.

          Sayangnya, kembalinya aliran darah ke area iskemik setelah lisis trombus yang mengganggu sesungguhnya dapat mengakibatkan lesi tambahan, yang diistilahkan “lesi reperfusi”. Leukosit dapat secara langsung menutup pembuluh darah kecil. Ketika mereka mencapai daerah lesi, leukosit melepaskan produk toksik yang mengakibatkan pembentukan sitokin dan radikal bebas. Untuk mendukung aktivitas ini, Leukosit pertama-tama harus melekat pada dinding pembuluh darah. Hal ini dimediasi oleh kedua reseptor neutrofil dan endotel pembuluh darah. Antibodi monoklonal untuk tempat adhesi leukosit telah digunakan untuk menghambat langkah awal dalam reperfusi lesi. Agen-agen neuroprotektif menstabilkan membran dan menyokong penyembuhan neuron.

          Penelitian khusus yang meyelidiki kegunaan ukuran volume lesi, ditentukan menggunakan MRI, sebagai pengganti pemeriksaan stroke sebelumnya. Volume lesi akut umumnya diperoleh menggunakan Diffusion Weighted Imaging (DWI), sebuah teknik MRI yang menggambarkan gerakan lambat cairan proton seperti yang telah dipindahkan ke dalam perbatasan ruang intraselular ketika pompa membran gagal. Karena memungkinkan untuk menunjukkan iskemia secara dini, DWI memperlihatkan perubahan iskemik sebelum mereka kelihatan pada MRI biasa atau CT. Karena kebanyaka lesi DWI meluas, maksimal pada hari ke 3 setelah onset gejala, berkurangnya lesi dapat digunakan sebagai ukuran kemanjuran pengobatan. Dalam satu analisis, jika sebuah lesi memiliki kurang dari 50% perluasan antara hari 1 dan 3, ukuran contoh yang dibutuhkan untuk menunjukkan kemanjuran dapat menjadi hanya 20 pasien. Dengan menyediakan pilihan untuk stroke pada lokasi khusus, pencitraan neurologi menawarkan kemungkinan tambahan dari sasaran populasi stroke yang relatif homogen.

          Belum ada agen neuroprotektif yang ditemukan yang manjur secara klinis sehubungan dengan usaha penelitian yang signifikan. Percobaan baru-baru ini, sebuah usaha telah difokuskan pada pasien stroke yang paling banyak merespon pengobatan7.

 

PENCEGAHAN LESI ISKEMIK AWAL

          Iskemia mengakibatkan aktivasi berlebihan reseptor asam amino eksitatori, akumulasi kalsium intraseluler dan melepaskan produk toksik lain yang menyebabkan lesi pada sel. Dengan mencegah pelepasan neurotransmiter eksitatori, agen-agen neuroprotektif dapat mengurangi efek iskemia yang merusak pada sel.

v     Antagonis Reseptor NMDA (N-metil-D-aspartat)

Agen neuroprotektif untuk stroke akut yang paling banyak diteliti saat ini kerjanya menghambat reseptor NMDA. Dextromethorphan, sebuah antagonis NMDA nonkompetitif dan metabolit penekan batuk, adalah antagonis NMDA pertama yang diteliti pada pasien stroke manusia. Namun sayangnya, dextromethorphan menyebabkan halusinasi dan agitasi; juga menimbulkan hipotensi yang membatasi penggunaannya6.

Walaupun antagonis reseptor NMDA merupakan agen neuroprotektif pertama yang diteliti pada percobaan klinis stroke akut, mereka telah diganggu oleh efek samping yang akhirnya menghentikan percobaan. Seperti phencyclidine yang mengikat pada tempat yang sama, antagonis reseptor NMDA telah menyebabkan halusinasi, agitasi dan bahkan hipotensi. Selfotel, antagonis NMDA kompetitif, menunjukkan kecenderungan ke arah kematian yang lebih tinggi dalam perawatan pasien dibandingkan dengan kelompok placebo, karena itu percobaan dihentikan sebelum waktunya. Lebih terkini lagi, dinilai dalam 24 jam onset stroke, aptiganel HCl memperlihatkan efek samping hipertensi dan eksitasi SSP. Percobaan dihentikan karena menyangkut perhatian resiko untung-rugi. Sebuah fase 2 percobaan dengan antagonis NMDA C-101, 606, yang mendapatkan kedua hasil data klinis dan pencitraan, masih dalam pengembangan6,7.

Magnesium adalah agen lain dengan aksi pada reseptor NMDA dengan efek samping yang rendah. Magnesium menghambat reseptor NMDA dan juga terlihat meningkatkan aliran darah regional dan antagonis calcium channel sensitif-tegangan, untuk mengurangi lesi pada iskemia. Pada studi awal, pasien menoleransi obat dengan baik, yaitu pada penelitian stroke kecil dan infark miokard. Percobaan internasional fase III menyelidiki kemanjuran magnesium pada stroke. Percobaan  kemanjuran Magnesium intravena pada stroke (IMAGES) saat ini sedang dalam pengembangan. Pasien yang memenuhi syarat harus memulai pengobatan dalam 12 jam dari onset simtom dan juga terdapat kelemahan tungkai. Sub-studi MRI, MR IMAGES, juga direncanakan6,7.

v     Pengatur Reseptor non-NMDA

Nalmefene

Pengatur reseptor dan channel non-NMDA lainnya juga dapat mengurangi pelepasan neurotransmitter eksitatori. Nalmefene adalah sebuah antagonis opioid dengan selektivitas relatif reseptor kappa. Pada fase III percobaan klinis, obat dimasukkan dalam 6 jam onset gejala pada pasien dengan skor NIHSS 4 atau lebih. Total 368 pasien diacak. Poin akhir utama yang dibutuhkan keduanya adalah skor 60 atau lebih pada indeks Barthel dan skor cacat sedang atau lebih baik pada GCS pada 12 minggu. Walaupun nalmefene ditoleransi dengan baik, obat ini tidak mencapai sukses yang signifikan untuk poin akhir yang utama. Poin akhir kedua, mencari efek pengobatan pada pasien dibawah 70 tahun yang negatif. Bagaimanapun, tidak ada keuntungan klinis yang ditemukan pada percobaan klinis fase III dimana obat diberikan secara intravena dalam 6 jam onset gejala. Tidak ada percobaan berikutnya yang direncanakan6,7.

Clomethiazole

Clomethiazole, agonis GABA, meningkatkan aktivitas pada penghambatan jalan. Di Eropa, efek penghambatan obat telah digunakan untuk mengobati kejang dan menyokong sedasi. Percobaan pertama chlomethiazole pada iskemia telah dilakukan di Eropa, dikenal sebagai Clomethiazole Acute Stroke Study (CLASS). Pasien menerima infus 24 jam intravena clomethiazole atau placebo delam 12 jam onset gejala. Seperti diprediksi oleh sifat penghambat SSP, efek samping utama obat adalah sedasi. Percobaan tidak mampu menunjukkan kemanjuran untuk memperbaiki hasil fungsional dalam 3 bulan.

Sebuah subgrup pasien, bagaimanapun, dengan disfungsi kortikal yang lebih tinggi, kelemahan ekstremitas, dan gangguan lapangan pandang, dinamakan Sindroma Sirkulasi Anterior Kompleks (Total Anterior Circulation Syndrome/TACS), pada percobaan di Eropa menunjukkan sebuah perbaikan relatif sebesar 37%. Untuk alasan ini, percobaan fase III yang cukup besar, yang menargetkan pasien dengan stroke TACS, saat ini telah diselesaikan di Amerika. Obat tersebut telah diberikan dalam 12 jam onset gejala. Cabang yang lebih kecil dari studi ini menilai keamanan obat pada stroke hemoragik dan pada pasien yang juga menerima pengobatan tPA6,7.

Lubeluzole

Mekanisme aksi pasti lubeluzole, obat yang efektif pada model binatang, saat ini tidak jelas. Lubeluzole menghambat natrium channel dalam sel dan memiliki efek tambahan terhadap nitrit oksida. Pada dua percobaan awal obat ini, analisa mengesankan bahwa efek pengobatan dapat secara merugikan dipengaruhi oleh stroke yang berat dan usia pasien yang meningkat. Bagaimanapun, percobaan besar stroke akut selanjutnya dengan 8 jam waktu percobaan tidak dapat menunjukkan kemanjuran walaupun mengecualikan pasien-pasien lebih tua dengan stroke berat. Sebuah meta-analisis dari ketiga percobaan tidak menunjukkan keuntungan pengobatan. Sebuah percobaan dimana lubeluzole atau placebo diberikan dalam 1 jam dari tPA (yang telah dihentikan setelah pendaftaran 89 pasien ketika tidak ada kemanjuran yang ditunjukkan dalam 3 masa percobaan) juga gagal menunjukkan keuntungan pengobatan lubeluzole. Penelitian klinis stroke dengan lubeluzole telah ditinggalkan6,7.

v     Obat tambahan

Penghambat calcium channel

Dikarenakan influks kalsium selular berlebihan yang disebabkan iskemia dapat menimbulkan kerusakan enzim, DNA dan membran sel, obat-obatan yang menghambat efek tersebut telah diteliti dengan serius untuk potensinya sebagai agen neuroprotektif. Penghambat kalsium channel ini, bagaimanapun, tidak menunjukkan kemanjuran pengobatan akut stroke dalam klinis. Pasien pada percobaan klinis yang dilaporkan akhir-akhir ini, yaitu percobaan VENUS, menerima nimodipine oral dalam 6 jam waktu terapeutik. Setelah menganalisa 439 pasien pertama, diprediksikan bahwa tidak ada efek yang bermanfaat dari obat ini, maka dari itu percobaan pun dihentikan6,7.

Fosphenytoin

Fosphenytoin adalah penghambat natrium channel yang menghambat pelepasan glutamat. Sifat yang sama yang membuat obat sebagai antikonvulsan yang berguna telah diteliti untuk kemampuannya mengurangi kerusakan neuron pada stroke. Bagaimanapun, percobaan yang banyak terpusat pada pasien yang menerima placebo atau fosphenytoin intravena dalam 4 jam onset simtom menunjukkan tidak adanya keuntungan pengobatan pada analisa sementara. Percobaan telah dihentikan setelah pendaftaran 462 pasien7.

Satu percobaan positif NXY-059

Agen penangkap radikal bebas NXY-059 adalah neuroprotektan pertama yang menunjukkan kemanjuran dalam percobaan pengobatan stroke akut. Percobaan ini yang disebut …

 

PENCEGAHAN LESI REPERFUSI

Karena hasil bagus yang umumnya dihubungkan dengan pembukaan kembali pembuluh darah, lesi otak tambahan dapat muncul  ketika reperfusi terjadi. Ketika sel darah putih memasuki kembali area hipoperfusi sebelumnya melalui aliran balik darah, mereka dapat menghambat pembuluh darah kecil, menghasilkan iskemia tambahan. Leukosit menghasilkan produk toksik yang dapat mendorong ke arah pembentukan radikal bebas dan sitokin.

Agen-agen yang mencegah sel darah putih dari perlekatan ke dinding pembuluh darah, membatasi pembentukan radikal bebas atau mendukung perbaikan neuron, dapat melindungi otak dari lesi tambahan selama reperfusi. Agen neuroprotektif yang bekerja terutama selama reperfusi bisa memiliki efek terapeutik lebih lama dibandingkan obat yang bekerja pada iskemik cascade sebelumnya6.

 

 

v     Antibodi Antiadhesi

Enlimomab

Enlimomab adalah antibodi monoklonal murine pada molekul adhesi interseluler (ICAM)-1 pada endotel pembuluh darah yang mencegah perlekatan leukosit kedinding pembuluh darah. Enlimomab telah ditaksir pada percobaan multisenter pada lebih dari 600 pasien, yang mana pasien stroke menerima dosis pertama enlimomab atau plasebo intravena dalam 6 jam onset gejala. Sayangnya, pengobatan pasien menunjukkan hasil yang buruk dan kematian yang lebih tinggi dibandingkan dengan mereka yang berada dalam kelompok plasebo, mungkin berhubungan dengan angka demam yang lebih tinggi pada kelompok pengobatan Enlimomab. Sebelumnya telah ditemukan bahwa peningkatan suhu tubuh memperburuk hasil stroke. Penjelasan yang memungkinkan untuk demam adalah respon imun potensial yang terjadi pada pembentukan antibodi murine. Tidak ada perencanaan percobaan lebih lanjut dengan Enlimomab7.

Hu23F2G

Agen Hu23F2G adalah antibodi manusia untuk CD11/CD18 reseptor adhesi leukosit. Dengan menghambat reseptor leukosit obat Hu23F2G mencegah terjadinya pengikatan leukosit dengan ICAM-1 dan ligan yang lain. Karena Hu23F2G merupakan antibodi manusia, seharusnya Hu23F2G menghambat respon imun potensial yang bersangkutan dengan enlimomab. Percobaan fase II tidak menunjukkan peningkatan terjadinya insiden buruk yang serius ataupun infeksi pada pengobatan pasien stroke iskemik dengan Hu23F2G dibandingkan dengan mereka yang dalam kelompok plasebo. Bagaimanapun, percobaan fase III pada pasien dengan stroke sedang sampai berat telah ditangguhkan oleh komite keamanan sehubungan dengan “keamanan yang tidak menguntungkan pada riwayat kemanjuran obat”7.

v     Antibodi Antiplatelet

Strategi antibodi antiadhesi monoklonal lainnya adalah bersasaran pada trombosit. Antibodi ini menghambat agregasi trombosit, yang secara potensial mencegah lesi iskemik tambahan selama reperfusi sebaik mendukung kerja trombolitknya. Seperti sebuah obat antiplatelet, abciximab (ReoPro), telah berada pada fase III percobaan klinis pengobatan stroke, akan tetapi angka peningkatan perdarahan intrakranial menyebabkan diskontinu semua percobaan6.

v     Stabilisasi Membran

Citicoline

Citicoline adalah bentuk eksogen dari cytidine-5-dihoshokoline (CDV-Choline) yang digunakan pada biosintesis membran. Citicoline dapat membantu meminimalkan lesi iskemik dengan menstabilkan membran dan mengurangi pembentukan radikal bebas. Setelah percobaan fase II menunjukkan perbaikan hasil pada pasien stroke yang diobati baik dengan dosis 500 mg atau 2000 mg Citicoline, percoban fase III dibandingkan dengan dosis 500 mg perhari, diberikan secara oral setiap hari selama 6 minggu bersama plasebo, mengacak pasien dengan model 2 banding 1. Pasien menerima dosis pertama dalam 24 jam omset gejala. Studi menunjukkan tidak ada keuntungan menyeluruh pada pengobatan dengan Citicoline dibandingkan dengan plasebo pada penilaian hasil fungsional sebelum dikhususkan dalam 3 bulan. Bagaimana pun  analisa setelahnya menghasilkan bahwa Citicoline dapat menunjukkan keuntungan pada suatu subkelompok pasien dengan stroke yang lebih berat (Skore NIHSS > 8)6,7.

Penghancur radikal bebas

Tirilazatmesylate, sebuah penghancur radikal bebas dapat membatasi lesi iskemik. Namun, studi fase III menilai dosis 6 mg/kg tirilazat perhari selama 3 hari, dimulai dalam 6 jam onset stroke tidak menunjukkan kemanjuran. Ketika dibuat hipotesis bahwa kurangnya keuntungan dapat terjadi sehubungan dengan dosis yang tidak adekuat, sebuah penelitian berikutnya telah dilakukan dengan regimen dosis tinggi (10-12,5 mg/kg perhari pada laki-laki dan 12-15 mg/kg perhari pada perempuan). Pasien-pasien tersebut diobati dalam 4 jam setelah onset gejala. Setelah 126 pasien didaftarkan pada penelitian, penelitian dihentikan secara dini karena pertanyaan-pertanyaan pada munculnya keamanan dari penelitian paralel di Eropa. Dosis tinggi trilazat dapat ditoleransi pada penelitian di Amerika, kecuali untuk obat yang  berhubungan dengan gangguan tempat infusi7.

v     Penyembuhan Neuron

Fiblast, sebuah faktor pertumbuhan fibroblas dasar, dapat membantu mengatur penyembuhan neuron setelah iskemia. Pada fase II percobaan aman, Fiblast diberikan intravena sampai 24 jam pada pasien stroke akut. Walaupun fibroblas dihubungkan dengan leukositosis sementara, bagaimanapun obat tersebut terlihat aman dan ditoleransi dengan baik. Sebuah percobaan besar telah dimulai untuk mengevaluasi kemapuhan fiblast pada pasien stroke dalam 6 jam onset gejala. Namun, percobaan telah dihentikan karena rasio untung-rugi yang mengkhawatirkan6.

Travermin suatu faktor pertumbuhan fibroblas dasar, telah ditetapkan meregulasi perbaikan neuron setelah iskemia walaupun percobaan aman fase ke II dimana obat diberikan secara intravena untuk diatas 24 jam hanya dihubungkan dengan leukosiosis sementara, percobaan fase III mengevaluasi keampuhan travermin pada pasien stroke menunjukkan dalam 6 jam onset gejala telah ditemukan bahwa pengobatan travermin meningkatkan kematian dan memperburuk hasil7.

 

 

KESIMPULAN

Walaupun banyak multicenter, percobaan klinis fase III yang menyelidiki agen neuroprotektif potensial untuk stroke telah menunjukkan kurangnya kemanjuran atau efek samping yang tidak dapat diterima, penelitian inovatif pada bidang ini dilanjutkan. Karena penghentian kebanyakan studi antagonis reseptor NMDA karena efek sampingnya, penelitian yang menyelidiki tentang pengatur reseptor lain, seperti GABA, AMPA, atau reseptor seretonin masih dalam proses. Penghambat kalsium channel tidak menunjukkan kemanjuran, akan tetapi sebuah agen yang membuka ion kalium channel sedang dalam percobaan fase III. Agen neuroprotektif tersebut yang manghambat efek utama mereka selama fase reperfusi iskemia, yaitu penghambat adhesi leukosit telah menunjukkan hasil negatif, akan tetapi terapi antioksidan cukup menjanjikan. Percobaan besar segera akan dimulai untuk mengevaluasi pengobatan antioksidan pada stroke klinis.

Kurangnya kemanjuran klinis ditunjukkan oleh agen neuroprotektif yang telah relatif mengecewakan dari studi hewan awal yang menjanjikan. Jendela pengobatan 6 jam digunakan pada studi manusia yang dibandingkan dengan 1 atau 2 jam jendela pada studi hewan menyediakan alasan potensial untuk perbedaan dini. Keragaman dari stroke pada manusia kembali menunjukkan 1 dari rintangan terbesar untuk menunjukkan keuntungan pengobatan. Stroke ringan dapat menutupi efek pengobatan dengan menciptakan hasil yang luar biasa pada kedua macam pengobatan kelompok neuroprotektif dan plasebo, dimana stroke berat dapat menyebabkan ketidak seimbangan jumlah besar dari hasil yang buruk. Jaringan kortikal kaya reseptor, yang atas aksi beberapa agen neuroprotektif, tidak dilibatkan oleh iskemia pada semua pasien stroke. Penelitian terakhir telah menghalangi inklusi pasien dengan tanda-tanda kortikal atau temuan khusus lainnya, atau bagi mereka dengan skor NIHSS dalam angka tertentu. Keragaman stroke klinis membuat efek pengobatan sepertinya akan lebih kecil. Penelitian butuh digerakkan secaraterarah atau sesuai. Penggunaan tehnik MRI terbaru mungkin mampu membantu dalam pemilihan populasi pasien homogen dan dalam pengukuran keampuhan.

Efek dari agen tunggal pada cascade iskemik bisa jadi tidak cukup untuk menghambat destruksi seluler. Akan dibutuhkan perhatian pada penelitian besar untuk obat-obat neuroprotektif dan trombolitik yang digunakan secara kombinasi, dan bahkan untuk kombinasi agen-agen neuroprotektif. Akhirnya, obat butuh diberikan dalam waktu jendela terapi yang pendek untuk mempertinggi potensi kemanjuran. Dengan menargetkan kandidat klinis yang sesuai dan melanjutkan pengembangan obat, penelitian agen neuroprotektif pada pengobatan stroke akan mungkin menghasilkan agen yang mujarab7.

5 Comments »

  1. Catatan kecil yg bagus. Tp kok seperti ada yg terpotong ya.. Pd pembahasan NXY-059..

    Comment by Fit — November 2, 2010 @ 7:09 am | Reply

    • oh ya?? saya cek dulu ya😀
      terima kasih koreksinya🙂

      Comment by ningrum — November 4, 2010 @ 6:37 pm | Reply

      • maaf, itu sumber nya darimana saja kalau boleh taw,,
        jurnal atau buku apa..?

        Comment by dini — October 21, 2012 @ 11:26 am

      • banyak sumbernya🙂

        Comment by ningrum — October 23, 2012 @ 9:28 am

  2. sori,..sekalian tanya dong…citikolin dapat di indikasikan untuk stroke iskemik dan stroke hemorogik sedangkan piracetam di indikasikan hanya untuk stroke iskemik saja.kenapa bisa demikian ?

    Comment by yosep — August 18, 2014 @ 9:10 am | Reply


RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

Blog at WordPress.com.

%d bloggers like this: