catatan kecil

October 7, 2009

Patogenesis Melanoma yang Dipengaruhi Radiasi Ultraviolet

Filed under: Bedah,med papers — ningrum @ 2:08 pm

PATOGENESIS MELANOMA YANG DIPENGARUHI RADIASI ULTRAVIOLET

Barbara A. G Ilchrest, M.D., Mark S. Eller, PH.D., Alan C. Geller, R.N., M.P.H., and Mina Yaar , M.D.

Kanker kulit, sebagian besar basal-cell carcinoma dan squamous cell carcinoma, diperkirakan bertanggungjawab pada 40% keseluruhan kejadian kanker di Amerika Serikat beberapa tahun terakhir ini, dan frekuensinya semakin meningkat. Frekuensi melanoma maligna, sejauh ini merupakan kanker kulit yang paling fatal, juga telah ditingkatkan oleh sebuah faktor kira-kira 15 kali dalam 60 tahun terakhir. Pada tahun 1997, lebih dari 40.000 kasus baru melanoma maligna terdiagnosa di Amerika Serikat, dan lebih dari 7.200 pasien dengan penyakit ini meninggal dunia. Lebih lanjut, melanoma maligna merupakan salah satu kanker yang paling sering pada kelompok dewasa muda. Usaha-usaha untuk melatih dokter yang memberi pertolongan pertama dan masyarakat umum tentang gambaran klinis khusus pada melanoma maligna (gambar 1) dan lesi prekursornya, nevus displastik, tidak mencegah peningkatan insiden dan kematian. Istilah melanoma maligna dan melanoma sekarang digunakan bersinonim; yang terakhir disebut akan digunakan dalam tinjauan ini.

RADIASI ULTRAVIOLET SEBAGAI FAKTOR RESIKO MELANOMA

Faktor yang mendasari peningkatan tajam pada insiden kanker kulit tidak sepenuhnya dipahami, namun peningkatan pemaparan total terhadap matahari dan, sebagai tambahan dalam kasus melanoma, pola pemaparan yang berubah benar-benar terlibat. Resiko melanoma lebih tinggi pada orang berkulit-putih, khususnya orang-orang dengan rambut pirang dan merah yang mudah terbakar matahari dan berbintik-bintik, dibandingkan orang-orang dengan corak kulit lebih gelap. Insiden melanoma pada orang-orang kulit putih bersifat terbalik sehubungan

 
 

gbr 1

dengan letak geografis tempat tinggal, dengan insiden tertinggi di dunia berada di Australia, sebuah negara subtropis dengan populasi Celtic yang besar. Sebaliknya, melanoma jarang pada orang-orang berkulit gelap; di Amerika Serikat insiden pada orang kulit hitam hanya 1/10 dibandingkan pada orang kulit putih. Melanoma pada orang kulit hitam dan orang-orang Asia cenderung muncul pada tempat-tempat yang tidak terpapar matahari, seperti bantalan kuku dan telapak kaki. Bahkan diantara keluarga predisposisi terhadap nevus melanositik atipikal multipel dan melanoma karena mutasi gen pada gen CDKN2A yang mengkode supresor-tumor protein p16 dan p19 atau gen-gen lain yang mungkin, analisa retrospektif mengesankan bahwa insiden melanoma meningkat pada generasi terakhir, sebuah fenomena yang dianggap berasal dari faktor resiko independen terhadap peningkatan pemaparan matahari.

Bukti epidemiologis yang melibatkan pemaparan matahari dalam menyebabkan melanoma didukung oleh bukti biologis bahwa kerusakan yang disebabkan oleh radiasi ultraviolet, khususnya kerusakan DNA, memainkan peran inti dalam patogenesis tumor ini. Sebagai contoh, pasien dengan xeroderma pigmentosa, kelompok penyakit yang ditandai dengan nyata kurang sempurnanya perbaikan DNA photoproducts yang disebabkan oleh radiasi ultraviolet, telah menyebabkan peningkatan resiko melanoma dan SCC serta BCC. Selain itu, melanoma dapat disebabkan oleh pemaparan terhadap radiasi ultraviolet pada beberapa binatang tertentu. Tentu saja, melanoma tersebut disebabkan kulit manusia yang dicangkokkan pada tikus yang toleran secara imunologis oleh pemaparan tunggal terhadap bahan kimia karsinogen yang diikuti oleh pemaparan ultraviolet.

GAMBARAN EPIDEMIOLOGI FOTOKARSINOGENESIS

Insiden kanker kulit melanoma dan non-melanoma meningkat secara eksponensial terhadap usia. Lebih jauh lagi, meskipun insiden absolut kanker kulit sangat bergantung pada perbedaan wilayah pada insolation – dan sebagai contoh, jauh lebih tinggi di New Mexico dibandingkan di Detroit – angka peningkatan oleh usia tidak bergantung pada besarnya resiko akibat karsinogen lingkungan. Temuan ini secara tidak langsung menyatakan bahwa usia itu sendiri memainkan peran utama dalam mudahnya terserang fotokarsinogenesis. Penuaan (berlalunya waktu) memberikan kesempatan lebih bagi inisiasi pembentukan tumor (induksi mutasi oleh pemaparan terhadap radiasi ultraviolet) dan bagi promosi pembentukan tumor (perbaikan proliferasi sel setelah pemaparan terhadap radiasi ultraviolet atau setelah luka kulit lainnya). Penuaan juga mempengaruhi respon host terhadap luka. Secara khusus, ada hubungan umur dengan menurunnya kapasitas perbaikan DNA dan peningkatan berikutnya pada angka mutasi DNA. Lebih jauh, angka pembuangan radiasi ultraviolet disebabkan photoproducts DNA dari kulit yang tersinari-ultraviolet menurun seiring usia, khususnya selama dua dekade pertama kehidupan.

Bahkan jika usia diasingkan sebagai sebuah faktor, radiasi ultraviolet tampaknya menyebabkan kebanyakan melanoma, sebagaimana ia menyebabkan kebanyakan BCC dan SCC. Banyak penelitian yang dialamatkan pada kontribusi relatif panjang gelombang ultraviolet B (290 – 320 nm) dan panjang gelombang ultraviolet A (320 – 400 nm) terhadap fotokarsinogenesis, khususnya terhadap perkembangan melanoma. Radiasi ultraviolet B secara keseluruhan bertanggungjawab pada pembentukan lesi DNA utama, dimer-dimer siklobutane pirimidin dan photoproducts (6-4) pirimidon pirimidin, yang menyalahi perbaikan dan menyebabkan mutasi, dan radiasi ultraviolet B menyebabkan SCC pada tikus. Namun, radiasi ultraviolet A jauh lebih berlimpah dalam cahaya matahari dibandingkan radiasi ultraviolet B, dan ini menyebabkan kerusakan DNA oksidatif yang juga berpotensi mutagen. Radiasi ultraviolet A juga diduga menyumbang banyak sekali imunosupresi yang, setidaknya pada tikus, mencegah penolakan imunologis pada mulai timbulnya kanker kulit yang disebabkan oleh radiasi-ultraviolet dan ia juga mampu menyebabkan melanoma pada tupai dan ikan tertentu. Namun, spektrum aksi radiasi ultraviolet berkenaan dengan melanoma tidak berhubungan dengan hipotesis yang dikembangkan dalam artikel ini.

Tidak seperti kanker kulit umumnya, yang berhubungan dengan pemaparan kumulatif total terhadap radiasi ultraviolet, melanoma dihubungkan dengan pemaparan intermiten yang kuat. Karenanya, BCC dan SCC muncul paling sering pada area tubuh yang paling maksimal terpapar-matahari, seperti wajah, punggung tangan dan lengan, dan pada orang-orang yang hampir setiap hari dan sebagian besar hidupnya terpapar terhadap radiasi ultraviolet, seperti petani dan pelaut. Dalam perbandingannya, melanoma muncul sering pada area tubuh yang terpapar matahari secara intermiten, seperti punggung pada pria dan tungkai bawah pada wanita, dengan pengecualian relatif pada tempat-tempat yang terpapar lebih sering seperti wajah, tangan, dan lengan; melanoma lebih sering pada orang-orang yang pekerjaannya secara lazim didalam ruangan yang pemaparan terhadap matahari terbatas pada akhir minggu dan liburan. Tentu saja, peningkatan besar-besaran insiden melanoma pada beberapa dekade terakhir telah dihubungkan dalam kemampuan sejumlah besar orang untuk bepergian jarak jauh untuk memperoleh pemaparan kuat matahari pada musim dingin. Resiko melanoma dihubungkan secara spesifik dengan pemaparan yang menyebabkan terbakar-matahari, dan riwayat sebanyak lima kali atau lebih terbakar-matahari yang parah selama masa remaja lebih melipatgandakan resiko. Tidak ada dasar biologis yang ditemukan untuk fenomena-fenomena ini.

PERANAN FOTOPROTEKTIF MELANOSIT

Melanoma kutaneus muncul dari melanosit epidermal, dimana BCC dan SCC muncul dari keratinosit epidermal. Melanosit, yang merupakan derivat neural crest, bermigrasi ke epidermis selama embriogenesis dan setelahnya bertempat di lapisan basal, berhubungan dengan beberapa keratinosit dan membentuk yang disebut unit melanin epidermal. Melanosit mensitesa melanin, pigmen coklat-hitam yang menyebar disekeliling keratinosit dalam kulit dengan cara proyeksi dendritik. Melanin memiliki fungsi fotoprotektif terhadap kulit, secara langsung menyerap foton ultraviolet dan juga beberapa macam oksigen reaktif yang dihasilkan oleh interaksi foton ultraviolet dengan membran lipid dan kromofor seluler lainnya. Didalam sel, melanin cenderung tersebar dalam “selubung” supranuklear yang melindungi nukleus dari luka yang disebabkan radiasi ultraviolet.

Bahwa melanin memberikan fotoproteksi yang efektif diberi kesan oleh fakta bahwa kulit yang bermelanin sedikit jauh lebih rentan dibandingkan kulit yang bermelanin terhadap trauma akut dan kronis

gbr 2

yang disebabkan oleh radiasi ultraviolet (terbakar-matahari dan photoaging atau fotokarsinogenesis, berturut-turut). Peranan melanin mungkin lebih secara pasti diindikasikan oleh fakta bahwa derajat sensitivitas terhadap radiasi ultraviolet berbeda antara daerah yang berpigmen dan yang kurang berpigmen pada orang yang sama – sebagai contoh, kulit normal dan kulit berpenyakit pada pasien dengan vitiligo (gambar 2). Peranan fotoprotektif melanin adalah bukti selanjutnya dalam fenomena tanning, atau penggelapan kulit yang muncul dalam beberapa hari setelah pemaparan radiasi ultraviolet. Hasil tanning terutama semata-mata dari peningkatan angka melanogenesis dalam melanosit yang diikuti oleh peningkatan angka perpindahan melanin yang mengelilingi keratinosit. Respon ini terhadap trauma pada kulit diperlakukan sebagai “sunscreen” endogen jangka-panjang dengan ukuran faktor proteksi matahari rata-rata 3 – 5. Durasi respon tanning bergantung pada dosis total radiasi ultraviolet, ciri-ciri spektrum, pola pemaparan keseluruhan, dan predisposisi genetik orang tersebut. Bagaimanapun, pemaparan tunggal terhadap sinar tiruan-matahari yang menyebabkan kulit-terbakar-matahari sekilas selama 24 jam menyebabkan, dalam 3 – 5 hari, tan (warna coklat-kemerahan) sedang yang tetap tidak berubah selama sekurangnya 3 minggu pada kebanyakan orang. Mekanisme molekuler yang mempertahankan kulit meningkatkan aktivitas melanogenik selama beberapa hari sampai beberapa minggu setelah pemaparan terhadap radiasi ultraviolet, atau sebaliknya, mekanisme pada akhirnya kembali ke aktivitas dasar, yaitu tidak diketahui.

HOMEOSTASIS MELANOSIT

Seperti dibandingkan dengan sel-sel derivat kulit lainnya, seperti keratinosit dan fibroblas dermis, melanosit memiliki kapasitas terbatas untuk berproliferasi. Pada kulit normal, jarang sekali menemukan melanosit yang terbelah, meskipun jumlah melanosit epidermal meningkat sedikit dalam satu atau dua minggu setelah pemaparan eritemogenik terhadap matahari; bahkan secara in vitro sulit untuk merangsang melanosit normal manusia untuk berproliferasi. Kelelahan proliferasi melanosit pada pucuk rambut, sebagai contoh, diduga menyebabkan pengubanan (depigmentasi) rambut pada usia pertengahan. Bagaimanapun, telah dikenali sejak lama bahwa radiasi ultraviolet jauh lebih mungkin merusak keratinosit epidermis dibandingkan melanosit. Setelah terpapar matahari, “sunburn cells” diskeratotik, yaitu keratinosit yang mengalami apoptosis dapat dikenali dengan mudah, dimana hilangnya apoptosis melanosit tidak pernah dilaporkan. Satu penjelasan yang mungkin adalah kandungan tinggi protein anti-apoptosis seperti Bcl-2 pada melanosit. Keratinosit basal secara relatif juga memiliki sejumlah relatif tinggi Bcl-2 dan protein yang berhubungan, yang ternyata mengawetkan bagian yang bersifat proliferatif pada epidermis; faktanya, sel-sel ini tampaknya tidak mungkin mengalami apoptosis setelah terpapar radiasi ultraviolet dibandingkan keratinosit suprabasiler yang pada akhirnya berdiferensiasi. Meskipun begitu, bahkan keratinosit basal pun mengalami apoptosis setelah terpapar oleh radiasi ultraviolet yang menyelamatkan melanosit yang berdekatan. Bahwa keratinosit basal lebih rentan terhadap radiasi ultraviolet dibandingkan dengan melanosit bisa jadi akibat fakta bahwa keratinosit jauh lebih mungkin untuk

gbr 3

Gambar 3. Respon Keratinosit dan Melanosit terhadap Radiasi UV, mengemukakan Pola Epidemiologi Berbeda pada Kanker Kulit.

Keratinosit yang mampu berproliferasi, dan karena itu beresiko untuk konversi maligna, diperlihatkan pada kolom A dan B, tersusun sepanjang membrana basalis yang memisahkan epidermis (coklat-kemerahan) dari dermis (merah-muda). Melanosit yang terlihat pada kolom C dan D, juga berlokasi di lapisan basal epidermis. Melanosit mempertahankan kontak dengan dikelilingi keratinosit, memindahkan melanin melalui dendrit-dendritnya. Baris 1 menunjukkan epidermis yang menerima baik dosis-tinggi atau dosis-rendah radiasi UV. Foton UV, sebanding jumlahnya terhadap dosis total radiasi UV, masuk ke lapisan basal dan berinteraksi dengan DNA, memberi kenaikan jumlah photoproducts, yang diindikasikan oleh lingkaran merah terbuka yang mengelilingi nukleus yang terpengaruh (terlihat berwarna ungu). Baris 2 menunjukkan respon kerusakan sel oleh radiasi UV dalam beberapa hari ke depan.

Keratinosit yang kerusakan DNA-nya meluas dengan melakukan apoptosis, diindikasikan oleh X melalui sel, dan disingkirkan. Keratinosit yang kerusakan DNA-nya minimal daripada memperbaiki kerusakan, mengindikasikan hilangnya lingkaran terbuka, atau memberi kenaikan pada siklus berikutnya dari replikasi DNA menjadi mutasi yang disebabkan oleh radiasi UV, mengindikasikan lingkaran merah padat. Dalam beberapa hari kemudian, seperti diperlihatkan oleh Baris 3, kulit mulai meningkatkan respon-SOS terhadap luka asli akibat radiasi UV, dengan peningkatan konten melanin epidermal (tanning), diindikasikan oleh stippling dan meningkatnya kapasitas perbaikan DNA pada sel-sel yang bertahan. Apoptosis pada kerusakan keratinosit berat menghasilkan pertahanan sejumlah keratinosit bermutasi yang mirip setelah radiasi UV baik dosis-tinggi (kolom A) ataupun dosis rendah (kolom B).

Dalam kasus melanosit, sejumlah kerusakan awal terhadap DNA juga secara langsung, sebanding terhadap dosis radiasi UV namun resistensi yang lebih besar terhadap radiasi UV yang menyebabkan apoptosis merujuk pada pertahanan seluruh melanosit hampir tanpa melihat jumlah photoproducts DNA. Sel-sel yang rusak secara luas adalah yang berada pada resiko tinggi untuk mutasi mengikuti (lingkaran merah padat) kedalam DNA, seperti terlihat dalam Baris 2, dan ekspansi klonal dapat muncul selama satu atau lebih siklus pembelahan melanosit dalam periode setelah pemaparan, seperti yang terlihat dalam Baris 3. Pada kontras dan efeknya pada keratinosit, radiasi UV dosis-tinggi (kolom C) memberi hasil pada melanosit yang bermutasi lebih banyak dibandingkan yang diperlihatkan oleh radiasi UV dosis-rendah (kolom D). Baris 4 menunjukkan akibat pemaparan dosis-rendah kedua pada kulit dalam periode fotoproteksi yang dirangsang ketika kulit menjadi coklat-kemerahan dan memiliki peningkatan kapasitas untuk memperbaiki DNA. Konten melanin yang meningkat, menyerap radiasi ultraviolet lebih banyak, mengurangi kerusakan awal terhadap DNA. Sebagai tambahan, seperti yang terlihat dalam Baris 5, meningkatnya kapasitas untuk memperbaiki DNA menghasilkan perbaikan yang mendekati komplit, meskipun pembelahan sel distimulasi oleh radiasi UV dapat memperlihatkan hasil pada ekspansi klonal sel-sel yang telah bermutasi.

Untuk kedua keratinosit dan melanosit, kombinasi kerusakan awal ringan dan perbaikan yang mendekati komplit memberi hasil pada kemajuan malignansi yang sangat lambat, sebagaimana dijelaskan pada teori multistep dari proses awal dan perkembangan kanker. Dalam kasus melanosit, bagaimanapun, jumlah sel yang berada pada resiko untuk untuk kanker lebih tinggi pada kulit yang mendapat dosis-tinggi awal radiasi UV (kolom C) dibandingkan pada kulit yang tidak mendapatkannya (kolom D)

bersiklus selama terpapar ultraviolet dibandingkan dengan melanosit non-mitotik yang normal, dan sel-sel keratinosit tersebut merupakan yang paling rentan terhadap apoptosis ketika mengalami sintesis DNA dalam persiapan untuk mitosis.

Observasi diatas mengundang sejumlah spekulasi bahwa alam mampu mentoleransi sejumlah derajat kerusakan mutasi yang disebabkan radiasi ultraviolet pada melanosit sebagai upaya melindungi peranan fotoprotektif penghasil-melanin pada kulit. Keratinosit sama sekali rusak oleh radiasi ultraviolet, yang beresiko untuk perbaikan DNA inkomplit dan mutasi berikutnya, mungkin dihancurkan dengan apoptosis; dimana melanosit yang rusak dengan cara yang sama tertahan, berada pada resiko mutasi berikutnya.

INDUKSI KAPASITAS PERBAIKAN DNA OLEH RADIASI ULTRAVIOLET

Kemungkinan resistensi terhadap radiasi-ultraviolet – yang menyebabkan apoptosis memiliki peranan dalam epidemiologi melanoma dibuat lebih memaksakan oleh bukti terbaru pada kapasitas inducible terhadap perbaikan DNA pada sel kulit manusia. Sel-sel prokariotik merespon kerusakan sublethal terhadap DNA dengan yang disebut respon SOS, dimana DNA pita-tunggal dihasilkan sepanjang berjalannya kerusakan nukleotida atau perbaikan secara langsung mengaktifkan protease seluler  dengan efek utama pada derepressing lebih dari 20 gen yang terlibat dalam perbaikan DNA dan pertahanan sel. Beberapa studi yang melibatkan sel-sel mamalia telah memberi kesan bahwa kerusakan sublethal DNA dapat meningkatkan kapasitas perbaikan sel-sel ini. Kapasitas perbaikan DNA pada sel-sel derivat kulit manusia dapat ditingkatkan dengan thymidine dinucleotida, sebuah fragmen DNA kecil yang merupakan substrat bagi pembentukan dimer-dimer thymine oleh radiasi ultraviolet dan dapat menyebabkan melanogenesis fotoprotektif pada sel-sel pigmen yang dikultur dan pada kulit marmut. Thymidine dinucleotida dapat melipatgandakan atau menjadikan tiga kali lipat angka perbaikan kerusakan DNA baik oleh radiasi ultraviolet atau karsinogen kimia; ini mengesankan bahwa komponen yang menjadi penyebab pada kapasitas untuk memperbaiki DNA cukup besar, diperkirakan ½ sampai 23 kapasitas perbaikan sel maksimal.

Untuk menempatkan gambaran ini dalam sebuah perspektif, penurunan dalam kapasitas perbaikan-DNA kira-kira 15%, merupakan rata-rata, membedakan antara orang dengan BCC pada usia dini (20 – 50 tahun) dari pencocokan usia orang yang tidak terkena BCC, kemungkinan diperkirakan untuk predisposisi mereka terhadap kanker. Ketika pengukuran lain terhadap kapasitas perbaikan telah mulai digunakan, ditemukan bahwa orang-orang dengan xeroderma pigmentosa memiliki kapasitas perbaikan DNA yang berkurang sampai setengahnya namun memiliki resiko fotokarsinogenesis yang meningkat oleh faktor 1000. Kapasitas perbaikan-DNA dipengaruhi oleh dinukleotida, setidaknya pada bagian aktivasi protein penekan-tumor dan transkripsi faktor p53 dengan pengaturan berikutnya pada gen p53-yang diatur, tetap berlaku setidaknya selama beberapa hari dan mengarah pada peningkatan pertahanan sel dan efisiensi pembentukan koloni setelah penyinaran ultraviolet.

IMPLIKASI UNTUK EPIDEMIOLOGI MELANOMA

Penghitungan data yang dijelaskan diatas terhadap pengaturan klinis memberikan penjelasan potensial untuk epidemiologi melanoma dibandingkan dengan kanker kulit non-melanoma. Data tersebut memperkirakan bahwa pemaparan pertama terhadap matahari dengan dosis-tinggi setelah perpanjangan periode pada penghindaran matahari akan menyebabkan kerusakan besar terhadap DNA pada melanosit dan keratinosit, keduanya yang memiliki kapasitas lini-dasar yang rendah secara relatif untuk perbaikan DNA dan berisi melanin yang rendah (gbr.3)

Sel induk keratinosit, yang berlokasi di lapisan basal epidermis atau pada folikel rambut, menaikkan jumlah sel-sel pada lapisan basal yang terbelah beberapa kali sebelum memasuki lapisan suprabasiler. Disana sel-sel tersebut tidak lagi berproliferasi namun sebagai gantinya berdiferensiasi, bergerak naik, dan secepatnya terlepas dari permukaan kulit. Setelah pemaparan terhadap radiasi ultraviolet, kerusakan  yang paling parah adalah keratinosit yang mengalami apoptosis, meninggalkan keratinosit yang tidak begitu rusak untuk mengatur kapasitas perbaikan-DNA mereka dan mengalami perbaikan yang mendekati sempurna (gbr.3). Kulit juga akan berwarna coklat kemerahan, menyediakan melanin yang bersifat melindungi pada sel-sel yang bertahan. Pemaparan selanjutnya yang sering terhadap radiasi ultraviolet dalam periode respon-SOS kemudian akan mengabadikan peningkatan kapasitas perbaikan dan isi melanin, meminimalkan (namun tidak menghapuskan) kerusakan mutasi kumulatif. Dengan masing-masing pemaparan berikutnya, sel yang mengalami kerusakan paling berat akan dipindahkan, sehingga sel-sel dengan tambahan kerusakan minimal secara berangsur-angsur terakumulasi didalam jaringan. Mutasi pada sel induk keratinosit dan mutasi yang menghambat diferensiasi lebih lanjut pada sel-sel yang memperbesar sementara akan “diperbaiki” pada lapisan basal, dan melalui keuntungan proliferatif selektif, sel-sel tersebut seiring berlalunya waktu meningkatkan ekspansi klonal. Jika hipotesis ini benar, pemaparan dosis tinggi intermiten terhadap radiasi ultraviolet (terbakar matahari) akan memiliki efek kecil pada perkembangan BCC dan SCC. Lebih baik, pemaparan dosis rendah berulang pada akhirnya akan diharapkan menyebabkan mutasi multipel dalam sel-sel yang tertahan pada bagian basal, meskipun respon-respon fotoprotektif dirangsang dan karenanya meningkatkan angka kanker keratinosit.

Dalam melanosit, pada kontras, dosis tinggi pertama pada radiasi ultraviolet akan menyebabkan kerusakan penting namun tidak menyebabkan apoptosis; karenanya, melanosit akan bertahan terhadap mutasi dan pembelahan (gbr.3). Tentu saja, munculnya bintik-bintik wajah pada anak-anak, sering secara tiba-tiba setelah pemaparan matahari dosis tinggi, menetap dengan spekulasi ini, karena bintik-bintik wajah disangka mewakili klon melanosit yang bermutasi dan kemunculan mereka dihubungkan dengan meningkatnya resiko melanoma. Beberapa mutasi yang dirangsang oleh radiasi ultraviolet disangka diduga memungkinkan melanosit untuk melintasi membran basal epidermis menuju dermis, dimana proliferasi selanjutnya meningkatkan junctional nevi. Tentu saja, pada anak-anak terdapat korelasi penting pemaparan matahari, terutama sekali pemaparan hebat intermiten, dan perkembangan nevi melanositik pada area yang terpapar. Lebih lanjut, munculnya nevi multipel juga dihubungkan dengan meningkatnya resiko melanoma. Dalam opposum, nevi yang dirangsang oleh radiasi ultraviolet adalah aneuploid, sebuah karakter yang bertahan dengan kondisi nevi yang telah berkembang dari melanosit dengan mutasi yang dirangsang oleh radiasi ultraviolet.

Pada model ini, melanosit akan bertahan, apakah rusak secara luas oleh pemaparan terhadap radiasi ultraviolet dosis-tinggi, ketika konten melanin dan kapasitas base-line untuk perbaikan-DNA rendah, atau rusak ringan, selama pemaparan berulang frekuensi-rendah terhadap radiasi ultraviolet, ketika isi melanin dan kapasitas yang dirangsang untuk memperbaiki DNA cukup tinggi. Pemaparan dosis tinggi intermiten diharapkan meningkatkan melanoma lebih tinggi dibandingkan dengan yang dilakukan oleh pemaparan dosis-rendah berulang karena kapasitas perbaikan DNA dan retensi sel-sel yang rusak. Karenanya, respon-respon berbeda bergantung pada intensitas pemaparan terhadap radiasi ultraviolet dan apakah pemaparan muncul dibawah kondisi jaringan base-line, setelah periode non-terpapar yang lama, atau selama periode sementara meningkatnya konten melanin dan meningkatnya kapasitas perbaikan DNA yang disebabkan pemaparan terbaru. Secara konsekuen, efek akhir radiasi ultraviolet tidak diakibatkan secara sederhana oleh dosis kumulatif – jumlah semua pemaparan individual seumur hidup – namun lebih baik, mungkin dengan intens dipengaruhi oleh dosis setiap kali pemaparan dan dipengaruhi oleh pola pemaparan.

Hipotesis ini menjelaskan hubungan epidemiologi antara pemaparan dosis-tinggi intermiten (terbakar matahari) dan resiko melanoma dan juga hubungan antara pemaparan dosis rendah berulang yang secara kumulatif bertambah besar sepanjang hidup dengan resiko BCC dan SCC. Teori bahwa resiko BCC mungkin meningkat disebabkan oleh pemaparan intens intermiten daripada pemaparan dosis rendah berulang, menempatkan pola epidemiologi-nya diantara pola melanoma dan SCC, juga cocok dengan hipotesis ini. Tingkat diferensiasi sel basal yang kurang tinggi yang mampu menyebabkan BCC mungkin diharapkan memiliki resistensi lebih besar terhadap apoptosis dibandingkan sel-sel yang berdiferensiasi lebih tinggi namun masih dalam bentuk keratinosit kompeten secara proliferatif yang mampu menyebabkan SCC.

Perlindungan dari matahari penting untuk mencegah baik kanker kulit melanoma maupun non-melanoma dan perlindungan merupakan cara yang paling efektif jika dimulai sejak kanak-kanak dini – khususnya penting untuk melindungi melawan pemaparan matahari intermiten, untuk mengurangi kerusakan genomik pada saat kerentanan seluler maksimal dan untuk mengurangi resiko melanoma.

sumber : NEJM

8 Comments »

  1. Saya pernah mendengar kanker kulit sewaktu masih gethol main golf dulu. Maka sangat dianjurkan para pegolf untuk memakai kaos lengan panjang guna mengindari sengatan sinar matahari secara langsung.
    Apakah benar begitu bu dokter ??
    Kalau saya hanya mengenal Megaloman-film kartun anak-anak

    Salam hangat dari Surabaya

    Comment by Pakde Cholik — October 15, 2009 @ 1:48 pm | Reply

    • iya pakdhe, benar sekali. proteksi dari UV itu sangatlah penting.
      *megaloman ya pakdhe, kalo saya sukanya superman, batman de ka ka heheehehe😀

      Comment by ningrum — October 15, 2009 @ 7:21 pm | Reply

  2. Apakah mbak Ningrum seorang dokter apa mingsih mahasiswa? Kok tulisannya dalem banget sih?😆

    Comment by Wandi thok — October 18, 2009 @ 10:53 pm | Reply

    • alhamdulillah, kemarin sudah pelantikan🙂 baru aja seminggu
      ini kebanyakan adalah tugas paper selama coass Pak Guru ^_^
      yang memberi tugas sendiri adalah para dokter spesialis di bidang mereka masing-masing, dan kebetulan untuk tulisan ini merupakan terjemahan dari New England Journal of Medicine, yang ditugaskan oleh dokter spesialis bedah-onkologi (terkesan dalem yah hehe…)
      mungkin maksudnya adalah agar saya dan teman-teman lebih banyak membaca dan mencari tau
      terimakasih sudah mampir Pak Guru😀

      Comment by ningrum — October 19, 2009 @ 5:53 pm | Reply

  3. salam kenal ningrum..
    wah senangnya bundo punya sumber ilmu lagi niyh
    makasih yaa sudah undang bundo kesini🙂

    Comment by nakjaDimande — October 18, 2009 @ 10:58 pm | Reply

    • salam kenal Bundo…
      duh jadi malu nih, ini tugas2 coass Bundo, mudah-mudahan bisa bermanfaat untuk kita semua ya, amiin…
      terima kasih Bundo mampir ke sini, saya senang sekali
      mohon bimbingannya🙂

      Comment by ningrum — October 19, 2009 @ 5:56 pm | Reply

  4. hmm, coass yang pinternya ky begini.. bikin bundo malu ingat jaman dulu pemalasssss banget..🙂
    makaciy ningrum, ntar klo ada yang mau bundo tanya bisa sama ningrum yaa

    Comment by nakjaDimande — October 21, 2009 @ 1:37 pm | Reply

    • hihihi… bundo bisa aja. saya juga waktu coass malas bundo.
      saya malah mau nanya-nanya sama bundo lho🙂

      Comment by ningrum — October 21, 2009 @ 7:04 pm | Reply


RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

Blog at WordPress.com.

%d bloggers like this: