catatan kecil

November 22, 2009

DOSIS TIROKSIN YANG TEPAT : KEBUTUHAN KLINIS

Filed under: Bedah,med papers — ningrum @ 6:35 am

DOSIS TIROKSIN YANG TEPAT : KEBUTUHAN KLINIS

James V. Hennessey, MD

 Abstrak

Tiroksin merupakan preparat yang lebih disukai untuk pengobatan hipotiroidisme. Tujuan pengobatan pada hipotiroidisme adalah untuk menormalkan status tiroid dan pada kanker tiroid adalah untuk menekan level TSH. Tiroksin yang cukup harus diberikan untuk menghilangkan gejala dan menurunkan nilai TSH pada level yang tepat, dengan meminimalkan keduanya dibawah pengobatan. Target terapi nilai TSH, untuk hipotiroidisme primer disarankan berkisar antara 0,5-2,0 mU/L dan untuk kanker tiroid bervariasi mulai dari akhir yang rendah pada rentang normal sampai yang tidak terdeteksi. Ada berbagai situasi klinis yang membutuhkan titrasi tepat levotiroksin dan pemeliharaan untuk efek klinis dan hasil yang sesuai. Yang tertinggal untuk dilihat jika prosedur bioekuivalensi yang baru diterapkan untuk mengevaluasi ekuivalensi preparat tiroksin akan dipercaya untuk mendeteksi perbedaan dalam bioavailabilitas kurang dari 25%. Mungkin, menyerahkan kebutuhan untuk mencapai titrasi tiroksin yang tepat, kita masih sampai pada titik substitusi umum pada terapi L-tiroksin. Mungkin bijaksana untuk mengikuti petunjuk terkini dan mencalonkan produk L-tiroksin yang disetujui-NDA agar sesuai dalam formulasi, disolusi dan dosis bagi hasil jangka panjang terbaik.

Kata kunci : terapi tiroksin, hipotiroidisme, kanker tiroid, tujuan nilai TSH, bioekuivalensi, terapi pengganti.

(The Endocrinologist 2003;13: 479-487)

Sasaran Pembelajaran

  • Meringkas tujuan, kebutuhan dosis, dan efek klinis dan hormonal pengobatan tiroksin untuk hipotiroidisme primer.
  • Mencatat setiap kebutuhan dosis khusus untuk pasien anak-anak, wanita hamil, dan individu lebih tua yang menerima tiroksin untuk mengkoreksi hipotiroidisme.
  • Menjelaskan hubungan antara stimulasi tirotropin dan pertumbuhan kanker tiroid, dan implikasi pengobatannya.

Preparat yang lebih disukai untuk pengobatan hipotiroidisme yang akhir-akhir ini dicalonkan adalah tiroksin. Pengobatan Tiroksin (T4) memiliki beberapa keuntungan melebihi penggunaan tri-iodotironin (T3) atau hasil ekstraksi hormon tiroid. Waktu paruh farmakologis tiroksin yang panjang kira-kira 7 hari mengakibatkan sirkulasi stabil level tiroksin dengan fluktuasi sangat kecil (< 15%) pada konsentrasi serum tiroksin diantara dosis harian tunggal. Tiroksin dipercaya diabsorbsi di usus halus dengan 70-80% dosis yang diberikan menyokong pengisian kembali sirkulasi pool T4. Hal ini menghubungkan hasil dalam titrasi dosis yang ringan dan hasil yang dapat diprediksi, yang telah dimudahkan oleh pembuatan dan distribusi formulasi kualitas-tinggi dengan berbagai kekuatan tablet yang tersedia.

            Tujuan pengobatan dengan T4 pada pasien hipotiroid adalah untuk menormalkan status tiroid jaringan perifer. Direkomendasikan bahwa tiroksin yang cukup diberikan untuk menghilangkan semua gejala hipotiroidisme dan menurunkan nilai TSH menjadi normal pada pasien dengan hipotiroidisme primer. Kemampuan untuk memantau terapi dengan TSH memungkinkan klinisi memberikan terapi yang cukup ketika meminimalkan keduanya dan dalam perawatan pada mayoritas pasien dengan hipotiroidisme.

            Inisiasi terapi pada individu sehat lainnya yang berumur < 60 tahun tanpa riwayat jantung dianjurkan untuk dimulai antara 1,6 dan 1,8 µg/kgBB tiroksin setiap harinya. Setelah 8-minggu masa ekuilibrasi, pemantauan lanjut nilai TSH dianjurkan untuk mengevaluasi ketepatan dosis awal, dan selanjutnya penyesuaian dosis hormon tiroid dibuat dalam kenaikan dosis 25 µg. Inisiasi terapi T4 pada pasien yang lebih tua (berumur > 60 tahun) harus dinilai fakta bahwa individu yang lebih tua bisa jadi membutuhkan 20% – 30% kurang dari total tiroksin untuk mencapai tujuan terapeutik. Dosis awal harian sebesar 50 µg pada pasien lebih tua tanpa riwayat jantung atau gejala yang tampak hati-hati dengan follow-up evaluasi ulang TSH pada interval 6 – 8 minggu diikuti oleh 12 – 25 µg kenaikan dosis untuk mencapai status eutiroid. Pada individu umur berapapun, namun khususnya pada yang lebih tua dengan riwayat jantung positif atau faktor resiko, penggantian terapi T4 dapat dimulai dengan aman pada dosis serendah 12,5 – 25 µg per hari dengan penilaian kembali status pada interval 6 – 8 minggu oleh pengukuran kembali TSH. Kenaikan dosis diantara individu-individu ini dapat dipenuhi secara hati-hati dengan sesedikit 12 µg untuk memenuhi titrasi berangsur-angsur dan memenuhi status eutiroid.

            Setelah inisiasi terapi tiroksin, sirkulasi level T4 menjadi normal dalam beberapa minggu. Level TSH, bagaimanapun, memerlukan 8 minggu atau lebih untuk seimbang penuh dan bereaksi dalam hubungan linear-log dengan level tiroksin. Gejala mulainya perbaikan awal dalam beberapa minggu, namun kesembuhan total bisa memakan waktu beberapa bulan dan hilangnya berat badan kira-kira 10% atau kurang dapat diharapkan, yang terutama dinilai untuk mobilisasi cairan. Perawatan berkelanjutan pasien dengan hipotiroidisme primer membutuhkan sumber tiroksin yang dapat dipercaya dan pengawasan klinis periodik, penting untuk menjamin dosis yang tepat dan efek yang sesuai. Sekali TSH dinormalkan, frekuensi kunjungan dapat dikurangi menjadi setiap 6 – 12 bulan sesudahnya, dimana TSH harus diukur setidaknya setiap tahun. Kebanyakan penulis merekomendasikan pengukuran kembali nilai TSH dalam 8 – 12 minggu setelah dosis, tipe atau merek merubah L-tiroksin.

            Ketika mempertimbangkan level TSH mana yang tepat untuk seorang individu pasien, penting untuk mempertimbangkan pemahaman terkini tentang nilai TSH normal. Juga harus diingat bahwa ‘normal’ atau rentang acuan untuk TSH diperoleh menggunakan statistik dan epidemiologi. Pendekatan statistik merupakan metode yang paling mudah dan paling biasa digunakan dalam menentukan mean dan rentang tambah atau kurang 2 standar deviasi dalam populasi yang kelihatannya normal. Rentang normal berdasarkan populasi sama luasnya seperti hasil pada perbedaan besar dalam nilai TSH diantara individu dalam sebuah populasi. Sumber variasi yang biasanya dicatat adalah adanya penyakit tiroid pada mereka yang diduga normal. Variasi biologis, termasuk kedua variasi inter- dan intra-individu, juga menyokong rentang lebar pada nilai TSH yang dianggap ‘normal’. Variasi interindividual mengenali bahwa terdapat ketetapan poin individu untuk regulasi TSH, yang berbeda diantara subjek dalam sebuah populasi. Variasi intraindividual dikenalkan sebagai variasi berirama dalam level TSH muncul dengan frekuensi yang mencakup dari 30 menit sampai 365 hari. Apalagi terdapat perbedaan berdasarkan jenis kelamin, umur dan etnik pada nilai TSH sebagaimana diilustrasikan dalam ketetapan data National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III. Biasanya, faktor-faktor ini tidak disesuaikan untuk penggunaan klinis rutin. Nilai TSH menunjukkan variasi diurnal mencolok dengan level puncak terjadi dalam semalam dan level titik rendah diantara jam 10 pagi dan jam 4 sore.

            Telah direkomendasikan baru-baru ini bahwa interval acuan TSH berdasarkan pada observasi yang dibuat dalam spesimen yang diperoleh dari individu yang antibodi anti-TPO-nya negatif. Hal ini menjadi penting, karena antibodi anti-TPO secara positif dapat diamati dengan prevalensi 10 – 12 % dalam populasi tidak terpilih. Munculnya antibodi anti-TPO berhubungan dengan nilai TSH lebih tinggi melebihi rentang normal. Sebagai tambahan mengikutkan hanya antibodi TPO negatif perseorangan, subyek terpilih untuk referensi penentuan interval harus dapat berjalan, eutiroid secara klinis, tidak memiliki goiter yang dapat dipalpasi, dan tidak ada riwayat penyakit tiroid pribadi atau keluarga.

            Selama lebih dari 20 tahun, batas atas normal untuk pengujian kadar logam TSH menurun dari rentang 10 mU/L sampai kira-kira 4,0 sampai 4,5 mU/L. Hal ini telah diamati sebagaimana teknologi pengukuran TSH telah meningkat. Sebagai tambahan untuk hal tersebut, telah dikenali bahwa penggunaan metode (berdasar pada hasil) epidemiologi untuk menentukan batas atas normal untuk TSH mungkin lebih bermakna daripada kepercayaan pada pendekatan statistik semata-mata terhadap populasi tidak terpilih. Pendekatan epidemiologi mengijinkan definisi abnormal sebagai nilai yang berhubungan dengan penyakit. Nilai kolesterol, sebagai contoh, > 5,6 mmol/L atau tekanan darah diastol > 85 mmHg dihubungkan dengan peningkatan resiko kematian kardiovaskular. Dalam pengertian yang serupa, data follow-up selama 20 tahun dari studi cohort Wickham bahwa nilai TSH > 2 mU/L dihubungkan dengan peningkatan resiko menghasilkan lahirnya hipotiroidisme mandiri pada kepositifan antibodi anti-TPO. Sebagai hasil dari informasi epidemiologi ini, sebuah konsensus menghasilkan bahwa nilai “normal atas” TSH nantinya tentu berada dalam rentang 2,5 mU/L karena > 95% sukarelawan eutiroid normal yang disaring dengan teliti memiliki nilai TSH berada pada atau dibawah nilai ini.

            Batas lebih rendah rentang TSH baru-baru ini dianggap menjadi antara 0,3 dan 0,4 mU/L. Studi terbaru memberi kesan bahwa nilai yang kurang dari normal, (misal, nilai TSH antara 0,1 dan 0,4 mU/L) dapat memunculkan adanya kelebihan hormon tiroid dan dihubungkan dengan meningkatnya resiko fibrilasi atrium dan mortalitas kardiovaskular.

            Target terapi nilai TSH, untuk kegunaan dalam titrasi dan pengawasan terapi levotiroksin, telah disarankan akhir-akhir ini. Untuk hipotiroidisme primer, mengumpamakan akses pituitari hipotalamus yang berfungsi secara normal, tujuan TSH disarankan terletak antara 0,5 sampai 2,0 mU/L (rentang 1,5-unit). Target seperti itu terlihat dibenarkan untuk memecahkan definisi yang diusulkan tentang batas atas dan bawah TSH juga pengamatan Anderson dkk pada tahun 2002. Pada studi mereka, 16 pria berkulit putih dengan umur tengah 38 tahun ditarik sampel darahnya pada dasar bulanan antara jam 9 pagi sampai jam 12 siang. Seluruh sampel disimpan dalam keadaan beku dan diamati dengan cara acak pada akhir masa pengumpulan dalam uji kadar logam sama yang dilakukan untuk menghapuskan variabilitas interassay. Masing-masing subjek nilai TSH tercakup dalam pola individu unik, lebarnya kira-kira setengah untuk masing-masing individu melawan seluruh kelompok. Individu dengan cakupan nilai TSH paling luas diamati memiliki variasi TSH hanya sebesar 2,3 mU/L, dan individu dengan cakupan paling sempit bervariasi kira-kira 0,5 mU/L. Telah ditentukan bahwa perbedaan besar dalam level TSH dianggap sebuah perubahan penting pada level terpercaya 95% hanya sebesar 0,75 mU/L mencakup mulai dari 0,2 – 1,6 sebagai yang paling sedikit terhadap variasi maksimal yang diamati diantara perseorangan. Untuk memecahkan hal ini seluruhnya, tampak jelas bahwa pemahaman kita akan TSH “normal” telah berubah dalam beberapa dekade ini. Tujuan nilai TSH tertinggi untuk seorang pasien perseorangan dengan hipotiroidisme primer terletak antara cakupan yang jauh lebih sempit dibandingkan yang dihargai sebelumnya.

            Konsekuensi penggantian tiroksin non-fisiologis mencakup dari penyakit tiroid simtomatis (klinis) sampai disfungsi tiroid subklinis (ringan). Penyakit tiroid subklinis didefinisikan sebagai munculnya nilai TSH tinggi atau rendah dimana nilai tiroksin dan T3 dalam cakupan acuan laboratorium yang ditetapkan. Telah ditunjukkan bahwa kedua hipotiroid subklinis dan tirotoksikosis dihubungkan dengan abnormalitas fisiologi dan biokimia juga meningkatnya resiko penyakit tertentu. Sebagai contoh, ketika terapi tiroksin dimasukkan berlebihan, dapat menyebabkan kerapuhan tulang berlebihan, diamati terutama pada wanita-wanita paska menopause. Aritmia jantung atau disfungsi jantung juga dapat timbul, termasuk diamatinya peningkatan denyut nadi, penebalan dinding jantung, kontraktilitas jantung dan resiko berkembangnya fibrilasi atrium klinis atau mortalitas jantung. Karena biasanya diamati bahwa perubahan dosis hanya sebesar 10% atau kurang, dapat menyebabkan peningkatan atau penurunan nilai TSH menjadi cakupan sesuai dengan penyakit tiroid subklinis, ketetapan dalam dosis menjadi penting ketika menggunakan tiroksin pada pasien perseorangan.

ILUSTRASI KASUS KEBUTUHAN DOSIS TIROKSIN YANG TEPAT

Pengobatan pada Hipotiroidisme Anak

            Seorang bayi laki-laki lahir setelah masa gestasi normal 38 minggu dengan sectio sesarea. Saat lahir, beratnya 3,3 kg, skor APGAR baik, dan keluar dari rumah sakit 2 hari setelah lahir. Evaluasi pemeriksaan bayi-baru-lahir rutin untuk hipotiroidisme pada pengeluaran mengindikasikan nilai tiroksinnya berada dibawah normal pada 4,9 µg/dL dan TSH meningkat pada 453 mU/L. Ketika muncul untuk mengevaluasi masalah ini pada hari ke-6, bayi diberi makan dengan baik, temperatur tubuh normal, tampak sehat dan bertenaga, beratnya 3,15 kg, panjangnya 49 cm, dan memperlihatkan ikterik ringan. Tidak terdapat jaringan tiroid palpable yang disadari atau makroglosia atau hernia umbilkal pada pemeriksaan fisik. Penilaian kembali fungsi tiroid pada hari ke-6 sebelum pemberian terapi mengindikasikan tiroksin total turun menjadi 3,2 µg/dL dan TSH meningkat menjadi 781 mU/L. Scan Technitium dilakukan pada hari itu untuk memperlihatkan ambilan jaringan tiroid pada pangkal lidah, memastikan diagnosis disgenesis tiroid sekunder terhadap tiroid lingual (ektopik). Pengobatan diberikan dengan segera menggunakan levotiroksin pada 10 µg/kg/hari dengan dosis awal 37 µg/hari. Follow up uji fungsi tiroid mengindikasikan bahwa dalam 4 minggu, T4 total meningkat menjadi 13,4 µg/dL (target, 9 – 20) dan TSH menurun menjadi 12,7 mU/L. Dalam 8 minggu, T4 total menjadi 19,3 dan TSH menjadi 1,6; pada 16 minggu, T4 total 14,3 dan TSH naik menjadi 10,3. Pada titik ini, dosis L-T4 meningkat menjadi 50 µg/hari, dan fungsi tiroid berikutnya mencoba berjalan pada 5 bulan menunjukkan T4 total 10,2 dengan TSH 3,5.  Pertumbuhan dan perkembangan normal telah dicatat seiring anak tersebut diamati lebih lanjut.

            Kasus ini mengilustrasikan prinsip pengobatan yang direkomendasikan oleh konsensus para ahli untuk hipotiroidisme kongenital. Setelah mendokumentasikan status hipotiroid, inisiasi terapi dengan 10 – 15 µg /kg BB tiroksin yang direkomendasikan untuk dimulai sesegera mungkin. Biasanya dosis ini akan menjadi 50 µg/hari untuk minggu pertama dan kemudian 37 µg/hari menunggu keputusan evaluasi tiroid berikutnya. Telah direkomendasikan tiroksin diberikan 30 menit sebelum anak diberi makan untuk memastikan absorpsi maksimal dan bahwa pengawasan diawali dengan level TSH dan T4 bebas pada 7,14, dalam 28 hari terapi sampai keduanya dapat normal kembali. Kemudian TSH dan T4 bebas dapat diawasi pada tiap bulan untuk 6 bulan pertama, setiap 3 bulan sampai umur 2 tahun, dan lalu setiap tahunnya. Tujuan terapi yang direkomendasikan untuk pengobatan agresif ini adalah untuk memperoleh level tiroksin serum > 10 µg/dL (129 nmol/L) dalam waktu 2 minggu diagnosa dan inisiasi pengobatan. Pemeliharaan level tiroksin antara 10 dan 15 µg/dL (129 – 193 nmol) untuk tahun pertama pengobatan dan TSH kembali normal dan terpelihara normal secepat mungkin.

            Rekomendasi pengobatan hipotiroid untuk anak-anak dan remaja termasuk dosis awal 25 – 50 µg/hari untuk 2 – 4 minggu pertama diikuti dengan peningkatan titrasi 25 µg setiap 4 – 8 minggu dengan tujuan menormalkan TSH. Apalagi perbaikan manifestasi klinis, perbaikan rentang pertumbuhan normal sesuai umur, dan pemeliharaan dosis sampai muncul perubahan dalam kualitas pengobatan, pemenuhan, atau ukuran tubuh (membutuhkan peningkatan dosis). Keberatan terapi pada pasien hipotiroidisme anak-anak termasuk munculnya hipertensi intrakranial yang diamati ketika memulai terapi. Pada konteks ini, dosis tiroksin berlebih harus dicegah pada umur berapapun karena tirotoksikosis iatrogenik dapat menyebabkan umur tulang meningkat, akselerasi penutupan fontanela dan sutura, berkurangnya mineralisasi tulang dan perkembangan perilaku neural abnormal. Terapi kronis dengan tiroksin pada anak-anak atau remaja dengan hipotiroidisme primer diawasi dengan pengukuran TSH dan T4 bebas setiap tahunnya dengan penyesuaian dosis tiroksin sebagaimana yang dibutuhkan untuk memelihara TSH normal. Setelah penyesuaian dosis, evaluasi kembali setelah 4 – 6 minggu biasanya direkomendasikan. Jika tingkat pertumbuhan melambat selama periode ini, ditentukan uji fungsi tiroid dan umur tulang. Diagnosa banding penyimpangan tingkat pertumbuhan termasuk dosis tiroksin yang tidak mencukupi, perubahan dalam absorpsi produk tiroksin (formulasi L-T4 berbeda, persaingan pengobatan, patologi gastrointestinal), atau pemenuhan permasalahan menyebabkan pembaharuan retardasi pertumbuhan hipotiroid.

Penyakit Tirod dalam Kehamilan

            Seorang wanita berumur 21 tahun dengan riwayat keluarga positif untuk penyakit tiroid pertama kali terlihat dengan keluhan tekanan pada leher anterior ketika menelan. Pemeriksaan fisik memperlihatkan seorang wanita dengan tinggi 4 kaki 11 inci, berat 102 pon, dengan teraba tiroid bosselated seberat 35 – 40 gram. Tidak terdapat nodul dominan yang dinilai dan fase relaksasi refleks tendon Achilles normal pada evaluasi neurologis. Uji fungsi tiroid yang diperoleh pada kunjungan pertama mengindikasikan TSH meningkat pada 15 mU/L dan T4 bebas normal pada 1,2 ng/dL. Antibodi anti-TPO (thyroid peroxidase) nyata positif. Levotiroksin dimulai pada dosis 75 µg/hari. Pada evaluasi follow up 4 bulan berikutnya, pasien menyatakan menurunnya sensasi tekanan pada tenggorokannya. Ukuran goiter tercatat menurun pada rentang normal seiring kunjungan follow up beberapa tahun berikutnya, dan nilai TSH selama waktu periode tersebut bervariasi antara 0,7 dan 2,2 mU/L. Pada Nopember 2002, pasien melaporkan tes kehamilan positif dan segera dievaluasi kembali dengan uji fungsi tiroid ulangan. TSH meningkat jadi 7,3 mU/L dan dosis tiroksin ditingkatkan menjadi 88 µg/hari, menyebabkan follow up TSH sebesar 2,3 mU/L. Percabangan hipotiroidisme pada pasien hamil mencakup mulai dari perlu seringnya untuk meningkatkan dosis LT4 untuk memelihara eutiroidisme sampai kombinasi hipotiroidisme ibu dan bayi dihubungkan dengan kretinisme neurologis klasik dan abnormalitas tak tampak seperti tercatat oleh data yang mengesankan hipotiroidisme maternal ringan dihubungkan dengan level IQ lebih rendah pada anak-anak eutiroid. Sebagai tambahan untuk ini, jumlah substansial data observasi mengesankan bahwa terapi tiroksin yang diberikan pada wanita hipotiroid selama kehamilan sangat bermanfaat. Jelasnya, pemeriksaan untuk hipotiroidisme diantara wanita yang hamil tampaknya tidak hanya bijaksana, namun juga sangat masuk akal untuk memecahkan data akumulasi terkini. Setelah diagnosa hipotiroidisme, terapi dengan L-T4 dan titik akhir titrasi TSH yang disarankan selama kehamilan telah dibuat serupa dengan mereka yang tidak hamil.

PENGOBATAN KANKER TIROID

            Seorang wanita berumur 69 tahun datang pada Juni 1996 untuk evaluasi sebuah nodul tiroid. Aspirasi fine needle dan pada pembedahan awal diduga adanya kanker tiroid papilar. Keterlibatan nodus limfatikus luas dan invasi lokal oleh tumor telah tercatat. Akhirnya, dilakukan tiroidektomi mendekati-total. Berikutnya total 650 millicuries (mCi) Iodin-131 diberikan dalam 5 dosis terbagi untuk penyakit persisten tanpa munculnya penyakit yang dapat diidentifikasi oleh pembedahan. Pemeriksaan rekombinan human-TSH dilakukan pada Desember 2001 tanpa ada terdeteksi ambilan iodin dan level tiroglobulin yang tersisa. Pada Desember 2002, bantalan tiroid sekali lagi terlihat setelah dosis 4 mCi I131, dan level tiroglobulin merespon terhadap rangsangan rhTSH.

            Beberapa penulis telah meringkaskan pilihan pada derajat supresi TSH untuk diselesaikan oleh terapi tiroksin pada pasien dengan penyakit meluas (lihat Tabel 1). Meskipun tak ada prospek, bukti acak telah memperlihatkan bahwa terapi levotiroksin tunggal atau dikombinasi dengan pembedahan memperbaiki ketahanan hidup, pastinya diduga bahwa rangsangan TSH meningkatkan pertumbuhan tumor, dan pertumbuhan tumor cepat telah diobservasi ketika levotiroksin telah ditarik kembali untuk tujuan pemeriksaan dan/atau ablasi. Keseluruhan data observasi mendukung keuntungan terapi levotiroksin dalam manajemen pasien dengan kanker tiroid diferensiata karena angka rekurensi kanker dan tumor lebih rendah dengan pengobatan supresi tiroksin.

            Rekomendasi untuk terapi tiroksin pada pasien dengan kanker tiroid diberi dosis 2 – 2,5 µg/kg/hari. Pasien yang lebih muda biasanya membutuhkan dan mentoleransi dosis lebih tinggi dibandingkan dengan pasien lebih tua. Hal ini telah memberi kesan bahwa angka tujuan untuk supresi TSH adalah 0,1 sampai batas lebih rendah dari normal diantara pasien-pasien beresiko lebih rendah. Rekomendasi konsensus dari beragam kelompok berkisar mulai dari nasehat sangat spesifik untuk mempertahankan TSH dibawah 0,1 mU/L sampai tuntutan kurang spesifik untuk “menekan TSH dengan tiroksin”. Ahli lain merekomendasikan nilai TSH antara 0,05 – 0,1 pada pasien beresiko lebih rendah dan nilai TSH < 0,01 pada pasien beresiko lebih tinggi. Pastinya mempertahankan level TSH ditekan pada rentang sempit ini dirasa penting dan variasi pada cara pemberian tiroksin, yang mengakibatkan kegagalan dalam mempertahankan supresi TSH ini tidak diinginkan dan berpotensi mengakibatkan hasil klinis yang lebih buruk ketika TSH meningkat atau efek samping tirotoksik ketika TSH ditekan terlalu banyak.

Tabel 1. Sasaran nilai TSH untuk Pengobatan Kanker Tiroid Diferensiata (differentiated thyroid cancer/DTC), sebuah contoh dari literatur terakhir.
Tahun Penulis Sasaran TSH
19961996

1998

2000

2001

2002

2002

2003

2003

PujolSinger

Larsen

Mazzaferri

Cobin

Sherman

British Thyroid

De Groot

Pacini

< 0,1 mU/L0,05 – 0,1 mU/L pada pasien resiko-rendah

< 0,01 mU/L untuk pasien resiko-tinggi

< rentang Eutiroid pada papilar resiko-rendah

“Ditekan” pada DTC resiko-tinggi

< 0,5 mU/L pada DTC resiko rendah

< 0,1 mU/L pada pasien resiko-sangat tinggi

0,1 – < normal pada pasien resiko-rendah

< 0,01 mU/L pada pasien resiko-tinggi

Menekan dengan tiroksin

< 0,1 mU/L

0,4 – 1,0 mU/L riwayat kanker terakhir (dengan masalah medis lain)

0 – 0,1 mU/L riwayat kanker terakhir (tanpa masalah medis lain)

0,4 – 0,2 mU/L diduga kanker diobati mendekati 0 mU/L kanker aktif terbaru

0,1 – 0,4 mU/L diduga kanker diobati

            Pasien anak dengan kanker tiroid diatur dalam petunjuk yang mirip dengan dewasa, namun tidak jarang, pertimbangan khusus menjadi nyata. Seorang anak perempuan berumur 12 tahun dievaluasi untuk pembesaran nodus limfatikus servikal yang dihubungkan dengan nodul tiroid 3 cm yang teraba secara klinis. Pada pasien dilakukan tiroidektiomi mendekati-total dan diseksi sebagian nodus limfatikus menyatakan kanker tiroid papilar 4 cm dengan invasi lokal kedalam jaringan konektif sekitar, dan 16 dari 22 nodul positif untuk metastase penyakit. Pasien tersebut menerima 75 mCi ablasi I131. Pemeriksaan paska pengobatan memperlihatkan kedua bantalan tiroid dan ambilan nodus limfatikus servikal. Terapi supresif dengan tiroksin telah diberikan. Follow up tiroglobulin (Tg) sebesar 12 ng/mL dengan antibodi anti-Tg negatif, sedangkan TSH < 0,01 mU/L. Dosis I131 200 mCi telah diberikan setelah dosimetry yang tepat, dan pemeriksaan paska pengobatan memperlihatkan ambilan di leher, mediastinum, dan bidang paru atas. Follow up tiroglobulin ketika dalam pengobatan L-T4 turun menjadi 10 ng/mL, Ab anti-Tg tersisa negatif, dan TSH ditekan lagi pada < 0,01 mU/L. Selanjutnya, dilakukan thyropivic 2 mCi I131 yang diteliti dengan dosimetry, memperlihatkan ambilan bantalan tiroid dan aktivitas nodus limfatikus servikal. Perkiraan dosis toleransi maksimum diperkirakan 325 mCi. Dosis 269 mCi I131 diberikan secara oral dan setelah pengobatan ini, pemeriksaan memperlihatkan berkurangnya ambilan pulmonal dan mediastinal ketika dibandingkan dengan setelah pemeriksaan 200 mCi.

            Manajemen kanker tiroid anak menuntut penggunaan terapi supresif-hormon tiroid. Terapi supresif-hormon tiroid ini tidak dapat lebih menegaskan dan harus diresepkan dalam dosis cukup untuk menekan serum TSH namun jangan ada bukti toksisitas. Telah direkomendasikan bahwa setelah pembedahan awal, pengobatan harus disamakan termasuk terapi supresif-hormon tiroid untuk kasus kanker tiroid anak. Derajat supresi TSH untuk kasus-kasus dengan penyakit persisten, metastase atau level Tg > 2 ng/mL adalah menutup TSH sampai 0 tanpa gejala klinis tirotoksikosis. Jika dalam hal lain, pasien telah bebas dari penyakit selama 5 – 10 tahun atau lebih, supresi TSH menjadi 0 mungkin jadi tidak penting.

            Sebagaimana diilustrasikan dalam kasus yang disebutkan dalam artikel ini, terdapat berbagai situasi klinis yang membutuhkan titrasi tepat dosis levotiroksin untuk meringankan gejala, menormalkan fungsi tiroid, meningkatkan hasil klinis, dengan mencegah overdosis pada pasien dengan beberapa bentuk defisiensi hormon tiroid. Pemeliharaan titrasi tepat pada level ini sekali lagi dicapai sama pentingnya bagi efek dan hasil klinis yang sesuai. Antara tahun 1980 dan 1985, tidak kurang dari 11 studi muncul dalam literatur medis yang menilai ekuivalensi hasil klinis antara 2 preparat levotiroksin bermerek yang terkenal. Bergantung pada metodologi uji kadar logam yang digunakan dan formulasi produk yang dievaluasi, 6 dari studi tersebut melaporkan bahwa Synthroid (Abbot) dan Levothroid (Forest) secara umum sebanding. Lima dari studi tersebut, memperlihatkan perbedaan tiroksin dan level TSH diantara kedua produk tersebut, yang memperkirakan hasil tidak sebanding. Studi crossover kami sendiri dilakukan pada 34 individu yang secara klinis eutiroid yang dicari untuk mengevaluasi ekuivalensi antara Levothroid dan Synthroid setelah sebuah formulasi Synthroid dilaporkan pada tahun 1982. Meskipun terlihat perbedaan pada level T4 dan T3 total, level tiroksin bebas, dan respon pituitari terhadap stimulasi TSH memberi kesan bahwa produk Synthroid karena suatu alasan lebih bioavailable ketika dosis diberikan pada individu yang sama dalam dosis serupa.

            Penilaian selanjutnya dilakukan dengan metodologi berbeda termasuk studi oleh Escalante dkk pada tahun 1985, yang merekam hasil setelah penggantian Synthroid dengan Levoxine pada 31 pasien dengan hipotiroidisme primer yang sudah berlangsung lama. Para penulis ini mengamati bahwa 6 dari 24 pasien yang eutiroid ketika menggunakan Synthroid tercatat memiliki uji fungsi tiroid yang sesuai dengan status tirotoksik pada Levoxine, dan 2 dari 21 yang eutiroid ketika menggunakan Levoxine tercatat menjadi tirotoksik pada penggunaan Synthroid. Keseluruhan 26% pasien yang bertukar dari 1 produk ke produk lainnya mengalami perubahan dalam klasifikasi TSH basal. Sebuah pernyataan ulang tentang arti temuan ini juga isu lainnya yang berhubungan dengan laporan ini segera dipublikasikan pada tahun 1996.

            Pada tahun 1997, Dong dan kolega menerbitkan hasil evaluasi mereka terhadap 2 merek nama dan 2 generik produk tiroksin untuk menilai bioekuivalensi keempat preparat ini. Model studi menggunakan percobaan untuk mencerminkan prinsip farmakokinetik yang mengikutkan FDA untuk mengevaluasi bioekuivalensi diantara obat-obatan yang diberikan secara oral akhir-akhir ini yang ditinjau ulang untuk industri. Ke-24 pasien hipotiroid dimasukkan kedalam studi ini jika mereka berstatus eutiroid pada baik 100 – 150 µg tiroksin per hari selama 6 minggu sebelum masuk studi. Mereka lalu ditugaskan memblok terhadap 4 protokol crossover, masing-masing selama 6 minggu untuk meyakinkan ekuilibrasi yang cukup pada masing-masing medikasi pada studi. Farmakokinetik area-dibawah-kurva (area under the curve/AUC) untuk indeks tiroksin, T3 dan T4 bebas dikalkulasikan. Data ini kemudian diteliti berdasarkan pada metode yang direkomendasikan FDA saat ini tanpa menilai level hormon dasar. Yang demikian, menggunakan profil 24-jam ini, penulis melaporkan bahwa perbedaan mean diantara AUC berada dalam batas ketetapan-FDA dan disimpulkan bahwa preparat-preparat tersebut adalah bioekuivalen satu sama lain. Penulis-penulis ini terus melaporkan bahwa terdapat variabilitas dalam hasil TSH diantara para pasien ketika preparat mereka ditukar dari waktu ke waktu, yang berkisar mulai dari 14% – 19% pasien menjadi hipotiroid pada titik yang sama antara peroide 1 dan 4, dan 19% – 30% pasien memiliki nilai TSH tertekan yang diamati  dalam periode 1 sampai 4. Keseluruhan, 38% subjek memperlihatkan TSH abnormal pada periode 1, 43% pada periode 2, 52% pada periode 3, dan 52% pada periode 4. Disamping perubahan-perubahan dalam nilai TSH, yang akan memicu penyesuaian dosis tiroksin oleh kebanyakan dokter, 90% interval confidence pada area kurva tidak dikoreksi untuk tiroksin dan T3 yang jatuh dalam standar FDA pada referensi 80% – 125%, mendorong para penulis untuk menunjuk bioekuivalensi preparat. Laporan ini juga mengumpulkan sejumlah komentar penting, dan kesimpulannya dikritik secara luas.

            Pada 14 Agustus 1997, FDA mengumumkan bahwa produk levotiroksin oral merupakan obat baru. Publikasi FDA mengutip isu-isu dengan stabilitas dan potensi produk tiroksin, yang telah didistribusikan tanpa persetujuan-obat-baru (new drug approval/NDA) karena obat-obat ini telah berada di pasaran ketika proses NDA diperkenalkan.

            FDA khususnya memperhatikan tentang kegagalan produk untuk mempertahankan potensi mereka melalui pemberitahuan tanggal kadaluarsa dan mengutip contoh-contoh komposisi aktif tablet berisi dosis yang sama format dan mereknya yang diamati bergantian dari tumpukan ke tumpukan pada beberapa produk. Sebagai hasilnya, FDA menyimpulkan bahwa dikarenakan indeks terapi yang sempit pada sodium levotiroksin, terutama sekali penting bahwa jumlah obat aktif yang tersedia harus konsisten untuk kekuatan tablet yang diberikan. Untuk menetapkan standar yang dapat dipercaya bagi produk-produk yang didistribusi di Amerika Serikat, FDA mendeklarasikan pentingnya NDA bagi produk pada kelas ini untuk terus didistribusikan. Apalagi, panduan industri pada standar bioavailabilitas produk segera ikut dibawa ke pasaran. Dalam panduan ini, bioavailabilitas produk tiroksin digambarkan dalam persetujuan dengan Paragraf 320.1 sebagai cakupan dan perluasan bagi komposisi aktif atau separuh aktif yang diabsorbsi dari sebuah produk obat dan tersedia pada tempat kerjanya. Telah diklarifikasi bahwa definisi ini terfokus pada proses dimana komposisi aktif atau separuh aktif dilepas dari bentuk dosis oral dan pindah ke tempat kerjanya. Pendeknya, produk levotiroksin yang diberikan secara oral akan dicerna, berubah menjadi larutan dalam traktus gastrointestinal, dan melewati dinding usus untuk memasuki aliran darah yang mana, dalam teori, larutan ini akan berjalan ke tempat-kerjanya dan menggunakan efek terapinya. Bagaimanapun, sebagaimana diuraikan oleh Connor, model aksi farmakokinetik ini untuk substansi yang dihasilkan secara endogen, dipersulit umpan-balik oleh hormon produksi endogen tubuh sendiri. Interaksi kompleks antara absorpsi komposisi aktif dan produksi endogen menghasilkan konsentrasi kumulatif tiroksin karena keduanya berperan dalam proporsi berbeda pada area total dibawah kurva yang diukur menggunakan proses farmakokinetik. Sebenarnya, pengukuran farmakokinetik tidak mengevaluasi aksi tiroksin pada tempat kerjanya dan tidak mengevaluasi efek terapi hormon secara langsung, yang mungkin membutuhkan baik evaluasi klinis atau farmakodinamik untuk penilaian fisiologis yang sesungguhnya.

            Proses tersebut ditetapkan oleh Petunjuk FDA pada bioavailabilitas tiroksin yang meminta subyek sukarelawan sehat (sekurang-kurangnya 24). Subyek ini dinilai dengan pola crossover dalam periode pengobatan acak setelah mencernakan dosis tunggal farmakokinetik 600 µg. Dosis ini diakui oleh perencana FDA sebagai superfisiologis namun dianggap penting untuk menghasilkan level tiroksin dan T3 yang cukup diatas nilai dasar ambient (endogen). Level tiroksin dan T3 diukur pada interval waktu berbeda mulai dari 30 menit sebelum sampai 48 jam setelah pencernaan dosis superfisiologis. Petunjuk asli meminta sebuah analisa dasar farmakokinetik tak-terkoreksi pada area dibawah kurva antara 0 dan 48 jam. Sebuah perbedaan analisa muncul pada data mean geometri yang diubah logaritma, menilai rasio uji produk melawan larutan tiroksin standar. Apalagi, dosis dari analisa proporsional dilakukan pada produk-produk yang mencari persetujuan NDA mempercayai dosis proporsionalitas konsisten untuk dipasarkan. Bentuk studi ini, berdasar pada model dosis tunggal cepat yang diuraikan sebelumnya, termasuk 3 periode pengobatan dengan 6 kombinasi urutan crossover dan interval kegagalan antara 600 µg dosis pada sekurang-kurangnya 35 hari ( > 5 ½ hidup). Dosis yang diberikan adalah untuk mencapai dosis total 600 µg dan diberikan dalam 12 tablet 50 µg, 6 tablet 100 µg, atau 2 tablet 300 µg (yang terbesar dipasarkan). Analisa data ini lagi adalah untuk mengevaluasi parameter farmakokinetik yang sama, AUC, juga konsentrasi T4 maksimum (Cmax) dengan tanpa koreksi dasar untuk tiroksin. Data ilustratif yang diperoleh dari aplikasi NDA Abbot Pharmaceutical (Studi N01-324) mengindikasikan kontribusi rata-rata tiroksin endogen pada T4 total AUC adalah 69% berkisar antara 52% – 88% ketika 3 kombinasi 600 µg dinilai. Standar untuk mempertimbangkan 3 dosis bioekuvalen percobaan ini meminta 90% interval confidence pada perbedaan antara AUC dan Cmax yang terdapat dalam standar referensi 80 % sampai 125%. Produk Abbot disetujui karena memiliki bentuk cukup proporsionalitas bioekuivalensi dan disetujui NDA bersama dengan 6 produk lainnya (Tabel 2).

Tabel 2. Preparat L-T4 yang tersedia
Kode ekuivalensi terapeutik Nama produk Perusahaan
BXBX

BX

BX

BX

AB*

AB*

Levo-TLevoxyl

Novothyrox

Synthroid

Thyro-Tabs

Unithroid

L-T4 Na

MovaJones

Genpharm

Abbot

Lloyd

Stevens

Mylan

* BE ditentukan tanpa koreksi tiroksin dasar.Diprint dari: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/tempai.cfm Diakses pada 5 Mei 2003

            Bersama dengan pemberitahuan persyaratan NDA adalah sebuah bagan prosedur untuk diikuti untuk aplikasi obat baru yang disingkat (abbreviated new drug application/ANDA) dimana studi bioekuivalensi dilakukan dalam perbandingannnya dengan referensi produk yang disetujui-FDA diuraikan sebagai komponen kepatuhan obat generik ini. Tujuan yang dinyatakan pada studi ini adalah untuk memperlihatkan bioekuivalensi antara produk obat generik dan sesuai referensi obat-obat terdaftar yang telah dilakukan proses NDA dengan persetujuan peraturan federal. Disini, definisi bioekuivalensi adalah sama dengan yang sebelumnya terdapat pada Paragraf 320.1, dan disana diminta ketiadaan perbedaan penting pada tingkat dan meluas pada komposisi aktif atau separuh aktif dalam produk-produk yang sebanding secara farmakologis (sama bentuk, komposisi aktif dan dosis) tersedia pada tempat-kerja obat ketika diberikan dalam dosis molar yang sama dibawah kondisi yang sama dalam studi yang dibentuk dengan tepat. Persyaratan untuk bisa diberikan dalam dosis molar yang sama ditetapkan bahwa isi komposisi aktif tidak > 5% perbedaannya antara produk-produk yang dibandingkan. Hal ini untuk meyakinkan bahwa hanya perbedaan dalam bioavailabilitas diantara formulasi akan dievaluasi bukannya membandingkan produk-produk yang sebanding secara farmakologis pada pentingnya perbedaan dosis.

            Tujuan yang dinyatakan FDA untuk melakukan studi bioekuivalensi adalah untuk memperlihatkan ekuivalensi terapeutik khususnya untuk memastikan bahwa produk-produk yang bioekuivalen dapat disubstitusi satu sama lain tanpa memperhatikan penyesuaian dosis obat atau pentingnya follow-up pengawasan terapeutik. Sebagai tambahan Petunjuk FDA menyatakan bahwa metode yang paling efisien untuk memastikan ekuivalensi terapeutik adalah untuk memperlihatkan bahwa formula-formula bekerja dalam cara yang sama. Proses FDA menentukan bioekuivalensi dapat karenanya jatuh pada fakta bahwa 2 produk obat yang diberikan secara oral dianggap sebanding jika komposisi obat aktif pada produk yang diuji menghambat pada tingkat yang sama dan memperluas absorpsi sebagaimana referensi produk obat yang dibuat. Meskipun secara klinis tidak terbukti, penilaian farmakokinetik ini merupakan pijakan dasar untuk penentuan ekuivalensi terapeutik.

            Dalam metode hirarki untuk mendokumentasikan bioekuvalensi, studi farmakokinetik dikatakan lebih disukai karena pengukuran komposisi aktif pada tempat-aksi adalah tidak mungkin. Diduga bahwa beberapa hubungan muncul diantara kemanjuran dan keamanan produk dan konsentrasi separuh aktif dalam sirkulasi sistemik. Dalam konteks ini, pengukuran farmakokinetik diperlihatkan sebagai pelepasan penilaian uji-kadar-logam-biologis pada substansi obat dari produk obat kedalam sirkulasi sistemik. Penilaian aksi obat aktual dan efek klinis yang secara potensial diperllihatkan oleh studi farmakodinamik (penentuan TSH) tidak direkomendasikan oleh FDA untuk obat-obat yang diberikan secara oral karena penilaian farmakokinetik dapat digunakan. FDA juga tidak akan mentoleransi percobaan klinis komparatif karena mereka dianggap tidak sensitif dan jika mungkin dihindari. Karenanya, ini meninggalkan kita, dengan perbandingan perbedaan profil farmakokinetik untuk menentukan bioekuivalensi produk tiroksin. Selama interval confidence 90% pada perbedaan ini tertinggal antara acuan 80% dan 125%, produk tersebut dianggap bioekuivalen. Sampai 13 Maret 2003, FDA menggunakan metodologi ini, tanpa koreksi untuk level tiroksin dasar, untuk menilai bioekuivalensi (ekuivalensi terapeutik) obat-obatan generik dalam acuan terhadap produk tiroksin yang pertamakali disetujui-NDA (Unithroid). (Tabel 2)

            Pada pertemuan komite penasehat FDA untuk pengetahuan farmasi (12-13 Maret 2003), sebuah dokumen pengarahan singkat pada bioekuivalensi levotiroksin diperkenalkan oleh para ilmuwan Abbot Laboratories. Data yang diperkenalkan mencakup hasil penilaian farmakokinetik yang dibuat pada 36 sukarelawan sehat menggunakan metodologi yang dianjurkan-FDA untuk menilai bioekuivalensi. Studi ini dibuat untuk menilai dosis berbeda pada produk tiroksin tunggal untuk menentukan apakah perbedaan-perbedaan ini dapat dideteksi oleh proses penilaian proses farmakokinetik yang disukai. Untuk memastikan bioavailabilitas dan potensi tetap, produk tiroksin pada tumpukan yang sama dalam tablet 50 µg digunakan untuk semua eksperimen. Tiga dosis terpisah tiroksin diberikan secara oral pada subyek yang berpuasa. Dosis standar 600 µg dibandingkan dengan dosis 450 µg (berbeda 25%) dan dosis 400 µg (berbeda 33% dari referensi dan 12,5% jika dibandingkan dengan 450 µg). Tiga metode perbaikan untuk level tiroksin endogen diterapkan pada data AUC dan Cmax untuk mengevaluasi potensi mereka untuk meningkatkan sensitivitas studi farmakokinetik dalam mendeteksi perbedaan penting secara klinis dalam dosis pemberian tiroksin. Analisa statistik tak-terkoreksi mendeteksi tidak ada perbedaan diantara 3 dosis yang diberikan. Masing-masing dosis menghasilkan interval confidence 90% antara acuan 80% dan 125% (600 µg), karenanya temuan masing-masing dosis untuk menjadi ‘bioekuivalen’ terhadap lainnya. Metode koreksi menggunakan koreksi horizontal sederhana bagi nilai tiroksin dasar sebagai titik awal nol yang mampu mendeteksi perbedaan penting secara statistik antara dosis 450 µg dan 600 µg (25%) juga dosis 400 µg dan 600 µg (pertentangan 33%). Perbedaan 12,5% dalam dosis antara dosis 450 µg dan dosis 400 µg tidak terdeteksi bagaimanapun juga. Sebagai hasil pada data ini, personil FDA bertanggung jawab untuk penilaian ANDA lebih lanjut atas produk tiroksin menetapkan bahwa metode koreksi tiroksin dasar horizontal akan menjadi standar mulai dari 13 Maret 2003 terus ke depannya.

            Produk obat yang dianggap FDA sebagai ekuivalen secara terapeutik dibuat dengan kode ekuivalensi terapeutik. Penentuan AA dihargai ketika tidak dikenal atau dicurigai munculnya masalah bioekuivalensi. Produk-produk yang dinilai sebagai AB, bagaimanapun, jika masalah bioekuivalensi nyata atau potensial telah dipecahkan dengan bukti cukup in vivo dan/atau in vitro mendukung bioekuivalensi. Produk yang dibuat dengan kode ekuivalensi terapeutik B adalah produk-produk yang dianggap FDA tidak menjadi ekuivalen secara terapeutik. Semua preparat L-tiroksin yang disetujui-FDA ditunjuk sebagai BX, karena data tidak cukup untuk menentukan ekuivalensi terapeutik sebagai hasil proses-NDA, dan semuanya dianggap tidak ekuivalen secara terapeutik oleh FDA dalam menghargai satu sama lainnya. Mulai dari Maret 2003, terdapat 6 produk levotiroksin (lihat Tabel 2) yang telah dilakukan proses persetujuan-NDA dan telah bertaraf-BX. Lanjutan terhadap persetujuan NDA, bagaimanapun, Unithroid telah digunakan sebagai produk acuan untuk sebuah ANDA produk levotiroksin generik yang diproduksi oleh Mylan Pharmaceutical dan, mulai dari Mei 2003, terlihat pada daftar preparat levotiroksin yang tersedia dan dinilai sebagai ekuivalen secara terapeutik terhadap Unithroid. Kedua produk ini sekarang membawa penilaian AB, dimana 5 produk dinilai-NDA lainnya baru-baru ini dicalonkan sebagai BX. Seharusnya dicatat bahwa meskipun tidak ada produk-produk bertaraf-BX yang harus dianggap mampu-bertukar satu dengan lainnya, mereka harusnya juga tidak dianggap mampu-bertukar dengan baik Unithroid atau generik Mylan karena evaluasi bioekuivalensi yang tepat tidak pernah diselesaikan. Lagipula, harus diingat bahwa ANDA Mylan diselesaikan sebelum 13 Maret 2003, menggunakan standar bioekuivalensi yang tidak membutuhkan koreksi untuk produksi tiroksin endogen. Karenanya, sensitivitas terbatas metode ini mendeteksi potensi perbedaan pada 2 produk dapat melebihi 33% dan secara potensial bertemu standar FDA untuk bioekuivalensi. Jika ditunjuk ekuivalen secara terapeutik dengan derajat ketidak-pastian ini, klinisi yang percaya akan merasa kebenaran kemampuan-bertukar formulasi ini dalam praktek akan dibatasi. Disamping label ekuivalensi terapeutik yang jelas ini, tampaknya muncul kurang pemahaman terhadap tujuan ini dalam praktek komunitas farmasi (pengalaman pribadi) dan pada bagian pembayar pihak ketiga. Kebingungan ini diilustrasikan oleh “Daftar Obat yang Lebih Disukai tahun 2003”, yang saya terima dari pemberi asuransi terkemuka kami. Pada terbitan ini, terdapat sebuah daftar “obat-obatan bermerek yang memiliki ekuivalensi generik yang paling sering diresepkan”. Dalam daftar ini termasuk Armour Thyroid (Forest Pharmaceutical), Levothroid (dipindahkan dari sirkulasi pada pertengahan Agustus 2003 atas permintaan FDA), dan Synthroid yang semuanya bertaraf BX karena tidak ada studi bioekuivalensi yang disetujui-FDA sampai saat ini yang dilakukan dengan produk-produk ini. Daftar ini menciptakan ilusi bahwa produk bertaraf AB tersedia untuk disubstitusi dengan yang bermerek. Perhatian yang nyata muncul bahwa klinisi yang sibuk, merujuk pada referensi seperti itu, bisa menjadi kesimpulan yang salah dan tanpa diketahui memudahkan penggantian preparat tiroksin dengan produk-produk yang dianggap tidak ekuivalen oleh FDA pada pasien yang membutuhkan dosis tiroksin yang tepat.

            Dimana para klinisi mencari jawaban terhadap pertanyaan tentang dosis L-tiroksin tepat yang dapat dipercaya? Yang tetap terlihat jika prosedur bioekuivalensi yang baru terlaksana akan dipercaya mendeteksi perbedaan dalam bioavailabilitas < 25%. Dengan demikian, tidak hanya produk-produk bertaraf-AB yang secara potensial tidak mampu-bertukar, namun formulasi yang dievaluasi berdasarkan pada standar baru juga dapat menjatuhkan sebagian harapan para klinisi. Jelas bahwa perubahan dosis < 25% menyebabkan perubahan tetap TSH dengan munculnya disfungsi tiroid subklinis, dan bahwa konsekuensi klinisnya akan lebih baik digambarkan dan dihargai dengan penelitian yang sedang berlangsung. Mungkin, menyerahkan kebutuhan untuk mencapai titrasi tiroksin yang tepat, kami masih sampai pada titik substitusi generik pada terapi L-levotiroksin. Mungkin bijaksana untuk mengikuti petunjuk terkini dan dengan jelas mencalonkan produk-produk L-tiroksin yang disetujui-NDA agar konsistensi dalam formulasi, disolusi, dan dosis untuk pasien perseorangan dapat dicapai dengan sesedikit mungkin variabilitas untuk hasil jangka panjang terbaik. Harusnya substitusi muncul sebagai hasil tekanan pihak ketiga pada pasien atau ahli farmasi, evaluasi ulang fungsi tiroid dengan serum TSH setelah interval ekuilibrasi yang tepat direkomendasikan oleh kebanyakan orang.

Leave a Comment »

No comments yet.

RSS feed for comments on this post. TrackBack URI

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

Blog at WordPress.com.

%d bloggers like this: